《试剂盒和老血样》

那些被我们误解的“伙伴”——“幽门螺旋杆菌”Part 2

第二次世界大战中日军偷袭珍珠港拉开了太平洋海战的序幕，是役，夏威夷军港内的美军太平洋舰队遭遇灭顶之灾。可是很多人也许不知道，在这次取得完胜的空袭行动中日本海军居然有一名士兵被俘，他的名字叫酒卷和男。当时他驾驶一艘微型潜艇驶入港区，却因为意外的故障只好弃艇而逃，并昏倒在海滩上。搞笑的是，抓住这位太平洋战区第一日本俘虏的人凑巧也是一个日本人，他就是日裔美国士兵阿久井。珍珠港事件之后，日美全面进入战争状态，美国国内民族情绪高涨，首先倒霉的就是日裔美国人。他们全部被强制隔离在一个指定的集中营区，不允许和外界随便接触。与此同时，军队中的日裔士兵也全都被集中到夏威夷管束，随后派往欧洲战场，这就是著名的422步兵团。为了洗刷背负的嫌疑，为了替关押在隔离营的父老兄弟正名，422团的战士们表现出了超出任何其他美军士兵的战斗热情和勇气，最后成为整个二战中受勋最多的美国部队。后来詹姆斯·米切纳以此为题材撰写了小说《夏威夷》，书中的动人情节感动了一代美国人。在这些被感动的读者当中，有一位就是我们今天要说的主角马丁·布雷泽医生。

美军日裔士兵组成的422团

1989年，马丁·布雷泽终于有机会亲眼见到当年小说中的422团的部分战士，如今这些人都已经是白发老翁。不过，布雷泽可不是以一个粉丝的身份去参加什么纪念活动，他是作为专业的科研人员对这些老人进行血液采集，为后续的一项重要课题做好研究准备。这是一项什么样的课题呢？这还得从此次活动的6年前说起。

1983年10月，35岁的布雷泽在比利时布鲁塞尔参加第二届国际曲状杆菌感染专题研讨会。就在这次会议上，他第一次听到有一位研究者提出胃部存在的螺旋杆菌可能是导致胃炎和胃溃疡的根本原因。这位研究者就是上期节目中提到的巴里·马歇尔，2005年诺贝尔医学奖得主。我们曾经说过，在80年代初，马歇尔的学说无疑是石破天惊，在学术界遭到了很大的怀疑，怀疑者当中就包括马丁·布雷泽。他认为马歇尔的确发现了一种新的细菌，但是以当时会议上他所展示出的实验证据而言，远远不能证明这种细菌就是胃炎的直接起因。这个评价是客观的，因为1983年时马歇尔的理论刚刚问世，各方面的检验性工作确实不足。不过结识了马歇尔的布雷泽开始对这个课题产生兴趣，随后的几年他加入到研究幽门螺旋杆菌的队伍当中。

1987年，布雷泽和伙伴吉列尔莫·佩雷斯做出了一个不算很伟大，但非常具有实用价值的发明。由于在此前的研究中他们已经发现胃里含有幽门螺旋杆菌的人通常会在血液中产生相应抗体，由此他们开发出了一个血清检验试剂盒。这个试剂盒可以灵敏的测试出血液当中是否存在相应抗体，从而准确的判断一个人体内是否携带有幽门螺旋杆菌。这个发明至关重要，以前检测一个人是不是带有幽门螺旋杆菌必须得有胃部切片标本才行，这个条件太苛刻了。现在有了试剂盒，只要有血液样本就可以进行检测，大大拓展了可供分析的病人范围，因为血液样本的留存要普遍得多。具有促狭精神的布雷泽发明试剂盒后首先对自己进行了筛查，结果发现他本人就是幽门螺旋杆菌的携带者。虽然从小到大，这个细菌并没有给他带来任何的身体不适之处，但是布雷泽知道结果后还是说：我感到很不开心。也许正是这样的不开心，才让他有动力进行后续的思索和发现，他决定彻底搞清楚这个小小的弯弯的细菌究竟是怎么回事儿。

马丁·布雷泽

布雷泽首先提出的一个疑问就是，既然我携带了幽门螺旋杆菌为什么我没有得上胃溃疡呢？根据统计数据显示，携带病菌的人中只有一小部分才会产生胃炎和胃溃疡，这说明简单的论断幽门螺旋杆菌导致胃炎是不够准确的。布雷泽他们发现人的胃中分布的幽门螺旋杆菌有许多不同的细分种类，这种情况让人们不禁联想到类似的大肠埃希菌。大肠埃希菌也是几乎每个人都有，而且通常也没有什么副作用，可是极少种类的大肠埃希菌却具有毒性很强的蛋白质编码能力，这种毒性因子在表达成蛋白质之后就会导致疾病。幽门螺旋杆菌会不会也是这样呢？它是不是也具有某些特定种类的毒性因子呢？

经过两年多的艰苦寻找，布雷泽终于发现了一种幽门螺旋杆菌含有的特殊蛋白质。在胃炎病患当中，它百分之百会出现；在没有胃炎的病菌携带者当中，它出现的几率是60%。如果从较真的统计学来看，这个数据并不够理想，绝对的毒性因子应该是有病的人都有，没病的人都没才对。结果这里给出的数据是有病的人倒是都有，但没病的人里面只有不到一半没有，所以说不够理想。可是，凡进行过临床医学研究的人都知道，真实的情况复杂的很，这个数据已经是一个非常有价值的突破了。至少它说明这种毒性蛋白是胃炎发生的必要条件。那接下来的工作自然就要找到表达这种毒性蛋白质的基因片段。因为蛋白质毕竟只是基因表达后的产物，这就好比计算机编译过的可执行程序，如果能够还原出它的源代码，对于机理分析来说当然就会方便高效的多。可是这一步非常困难，而且通常需要极大的运气。在漫长的基因序列和各种可能的组合中，碰巧找到能够编码出特定蛋白质的那一小段基因就好比是大海捞针。

布雷泽想出了一个办法，他利用大肠埃希菌的细胞作为蛋白质的合成工厂，把幽门螺旋杆菌的基因片段看做生产说明书，不同的基因片段就代表着不同产品的生产说明书。然后将所有可能的说明书每次挑出一份，逐一的尝试性的投入到生产工序中。这样每次注入的基因片段就可能表达出某种蛋白质，而这种蛋白会在工厂中批量生成出来，得到浓度较高的蛋白质产品。之后把这些产品与幽门螺旋杆菌携带者血液中的抗体放到一起，看看会不会产生反应。如果有反应，就说明这种蛋白质和抗体有关联性，很有可能就是要找的目标蛋白，而其对应的生产说明书也就极有可能是研究者要寻找的基因片段。这个工作流程理解起来并不复杂，但操作起来可以说基本在碰运气。幽门螺旋杆菌有1600多种蛋白，基因的组合数目更是不可胜数。谁能保证在那么多的生产说明书中，刚好就会找到可以生产出顾客满意产品的那一份来。可是也奇怪，运气来了，挡都挡不住，布雷泽就是这样。他们刚刚开始进行这个实验，立刻就找到了想要锁定的基因。这就如同第一次买彩票就中大奖的感觉。所以说，确定的科研工作中其实充满了种种的不确定性，得诺贝尔奖的主儿不仅得聪明，还得RP值足够高才行。布雷泽将发现的这个基因命名为cagA，意思是细胞毒素关联性基因。它就是目前为止被认定为和胃炎胃溃疡相关性最强的一个基因，也可以说他就是胃炎的毒性因子。

cagA可以引起胃炎反应，但是溃疡症可不仅仅是炎症，它甚至把胃壁都烧穿了，谁有这么大能耐可以侵蚀胃壁呢？又经过一番艰苦的研究，和上面的过程大致差不多，布雷泽又发现了第二款关键性的能凿穿胃壁的蛋白质，而它对应的基因被称作穿孔基因vacA。当穿孔蛋白的浓度积累到一定程度时，幽门螺旋杆菌就可以在胃壁的上皮细胞层开出孔来。而且分泌穿孔蛋白能力越强的那些穿孔基因，其所在的幽门螺旋杆菌的菌株所引起的溃疡症就越严重。至此，毒性基因和穿孔基因总算都搞清楚了，倚天剑和屠龙刀双刃合璧。

不过就在这个时候，作为幽门螺旋杆菌携带者的布雷泽突然想起来一个后果可能很严重的问题。在胃部疾病里，胃炎胃溃疡，两病加起来正好五个字儿，那都不是事儿！真正要命的是胃癌！在全世界范围内，胃癌是人类的第二大杀手，杀伤力仅次于肺癌。现在既然自己身为病菌携带者，而这种细菌又会导致胃炎，那它会不会进一步和胃癌也有相关性呢？如果有，那麻烦就大了，得赶紧用抗生素灭了它才能消除隐患。所以，这个课题就摆在了布雷泽面前。

当时已经是1987年，布雷泽打电话给美国国立癌症研究院寻求合作，希望联合研究胃癌和幽门螺旋杆菌之间的关联性。可是对方说美国国立和张国立一样忙，完全不约。大家千万不要觉得这又不是什么科研傲慢的例子，其实完全不然。在美国，每年这样的横向联系和垮科目联合科研的动议何止千万，每个机构或者个人都会根据自己的安排与科学视角来做出斟酌和判断，拒绝或者接受都非常正常。何况，不要忘记在此前的节目中我们已经说过，1987年的时候，幽门螺旋杆菌在主流学术界的地位还没有得到普遍承认。布雷泽是专注研究螺旋杆菌的，如果没有肿瘤疾病方面的专家或机构支持，他是无法独立开展胃癌方面的探索工作的。幸运再次来临，两年之后的1989年，夏威夷的一位日裔科学家亚伯拉罕·野村博士主动联系布雷泽，邀请他加入自己主持的日本-夏威夷癌症研究计划，野村本人就是该计划的领衔主研。这真是山重水复疑无路，柳暗花明又一村，而且是一野村。布雷泽立刻欣然应允。早在1965年至1968年之间，前面提到的日裔美国军人组成的442团里，就有许多退役老兵就参加了一项檀香山心脏研究计划，一共有超过7400名年龄在45-65岁之间的日裔美国男性留下了血液样本。现在这些都成了布雷泽最宝贵的原始资料。1989年，布雷泽见到了这些老兵，这就是开场时所说的那一幕。他一共收集到接近6000份当时的血液样本，这些人中有137人罹患胃癌，其中的109人可供研究。为了建立对照组，布雷泽还确定了109个没有患上胃癌的正常老兵参与研究。时间这么久了，还能参与到研究工作中，估计这些老战士一定充满了达文西一样的自豪。

布雷泽首先用自己的试剂盒对6000份血液样本进行筛查，找出其中的幽门螺旋杆菌携带者，然而把这份名单与胃癌患者组和正常组进行对比，以此统计出60年代的病菌携带者与非病菌携带者，经过这么多年后，分别罹患胃癌或保持正常状态的比例。没想到，这个分析结果出来后，让所有的人大吃一惊。携带幽门螺旋杆菌的人在21年的时间中患上胃癌的几率比胃里面没有幽门螺旋杆菌的人大6倍。6倍！这是铁一般的数字证据，它充分的说明幽门螺旋杆菌的存在和胃癌的发生过程有着难以置信的强关联性。正是基于布雷泽的此项研究成果以及其他类似的平行研究结果，1994年世界卫生组织正式将幽门螺旋杆菌列为一级致癌物。它能导致胃癌的结论就和抽烟导致肺癌一样可以说是板上钉钉。

邪恶的幽门螺旋杆菌现在又多了一条更令人恐惧的罪名，不仅是胃炎、胃溃疡还有胃癌。全世界的医生更加坚信一旦发现它的踪影，就应该立刻除掉它。到后来，这甚至发展成为一种必选项，任何的消化道疾病病患，都会被建议进行螺旋杆菌的检查，而如果发现携带了病菌，那就先杀掉再说，反正这样做有益无害。

可是事情真的是这样吗？布雷泽又提出了下一个问题。