《北京遇上西雅图之不二情书》这部电影，和第一部是完全不一样的故事，也没有半点关联。讲述的是地理位置相距很远，现实生活中毫无瓜葛的两个人，因为一本书《查令十字街84号》而成为笔友，他们通过书信来往，渐渐地发展出了爱情。电影用了蒙太奇的艺术手法来构建他们的隔空交流，主题虽然并不复杂，但穿插了一些令人深思的故事情节，引用了许多经典古诗句。
女主角焦姣（汤唯饰演）15岁时随父亲移民来到了澳门，之后在赌场做公关。凭着自己多年来的赌场经验，能很清晰地判断出什么是一流赌客，什么是三流赌棍。她在赌桌上遇见了曾经的学霸同学郑义（陆毅饰演），因为对他智商的崇拜，对他那套听起来高大上的数学概率理论的深信不疑，押了一百万作赌注，结果却输得一败涂地。
数学再牛，精算再准，也只是个百分比的问题，对于赌博来讲，概率只是可能，不代表就一定能赢。焦姣从此以后蛟龙遇浅滩，生活开始焦头烂额。她不仅背上了100万的赌债，更对郑义推卸责任的表现感到心寒，人性如此。姣爷觉得自己如此背运，将原因归结为输（书）到家了，这本书就叫做《查令十字街84号》，于是开始了一段与远在美国洛杉矶的大牛书信情缘。
剧中第二个让她动情的是有钱的老男人邓先生（王志文饰演），经过一番内心的挣扎，她随他去了拉斯维加斯。他了解了她以前的生活经历，“你真让人心疼”这一句以前从来没有人对她说过的话，在那一刻戳中了她的心坎。然而，当她再次以感情投入到这段关系中时，才发现对方只是把它当成一种交易。五天的陪伴，换来一百万。他认为的天经地义，在她看来，是一种莫大的污辱。
看清了事实真相的她，不拖泥带水的她，在一次次被爱情泡沫的打击下，依然选择相信爱。偶然遇见了一个手捧《查令十字街84号》的文艺男（祖峰饰演），从他的身上能看到和她书信来往的大牛的影子，他们一起散步，交谈，接吻。她以真感情面对他，却发现了对方被富婆包养的现实。无奈也好，残酷也罢。握手。转身。告别。“疼吗？疼，总是疼得撕心裂肺的，可要是不再试，你又怎么知道那个人是不是最对的？”
男主角罗大牛（吴秀波饰演）14岁时在父母的逼迫下离家去了洛杉机，由于从小在爷爷的影响下背诵了许多古诗诃，因此他成为了一个满腹经纶，有才华又圆滑能忽悠的房产经纪人。“人生而孤独，这就是世界。”这个观点渗透到了他的骨髓里。他不敢付出真感情，和女人们也是萍水相逢，逢场作戏。未曾靠近别人的心灵，也轻易不会让别人走进来。“深爱太伤人，毫无保留地把心交出去，就害怕有一天，得自己一个人疗伤。”
他看中了一对老年夫妇（秦沛、吴彦姝饰演）的房子，由于空旷面积大，想把它拆掉建成两栋，以赚取更多的利润。他很聪明，利用他们没有儿孙照顾的这一点，在老爷爷考驾照，出现意外情况等最需要家人陪伴时，他就适时地出现了，他成功赢得了他们的信任。
他将自己的计划，隐藏在为了弥补他们没有结婚的遗憾而设计的种种步骤中。可是，正当他被这对老夫妻向死而生的爱，所感动得想要撤消他的念头时，老爷爷就得知了他的阴谋。“渴不饮盗泉水，热不息恶木荫。”是这位老爷爷对他的忠告。
“从前觉得做仙人掌，扎人和自己无关，现在发现，扎了别人，自己更疼。”当他能感觉到自己也疼时，就意味着他发生了改变，也是人生一个关键的转折点。他看到一个15岁的孩子在母亲以爱的名义，逼着来美国念书，可是小孩过得并不快乐，以堕落自己来与父母作无力地抗争。
从小孩身上，他仿佛看到了自己的当年，只是他当初选择要在这里好好活着。但心里却是怨恨父母的，继而开始戴着面具生活，也折射出了他的那套世界观。“一切所谓关系都是自欺欺人，这些假象是麻痹神经的毒品，是让你看不见北京雾霾的墨镜。”
尽管这对母子是他的客户，但他真心想帮助到这个男孩，和男孩谈心交朋友。最后，他说服这位母亲回国，尊重孩子的意愿，那儿才是他们自己真正的家。可以说是那对老年夫妇潜移默化地影响了他，同时又温暖着他，他终于打开了自己多年来的心结。车站里和父母拥抱的那一幕场景，也挺让人感动的。
这两个本来不可能有任何牵连的男女主人公，都有着非同寻常的成长经历。因为一年多的写信交往，从最初的互相吐槽到渐渐吐露自己的心声，进而对彼此有了信任和依赖。后来因为书店老板过世，无法帮他们送出写给彼此的信。突然间失去了联系，才发现对方从自己的生命中消失，那种感觉如同心都被掏空了。最后，他们先后去了查尔大街84号，历经曲折，终于找到了对方。
剧中这对华裔老人是电影的一大看点，爷爷脾气有点倔强暴躁，饱读诗书。奶奶性格温和，虽然已经是耄耋之年，笑起来却像是18岁的女孩一样。奶奶以柔克刚，爷爷宠爱她一生。他们也是许多中国家庭的缩影，培养出了优秀的儿女和孙子，可是晚辈们都有着各自的生活，过节过年都不能回来。
他们的爱，融化在细水长流的岁月里，悄无声息，平平淡淡，却又真切感人。“老太婆，你别怪我说话不好听，八成你会比我先走。你胆子小又笨。我先走的话，家里那一大堆事你怎么处理？你又爱哭，留你一个人在那哭我不放心。人死之前，有病有痛，确实招人烦。不过你放心，你再烦，我也不会嫌你。我脾气不好，你要是到了那边，愿意的话就等一等我。如果你不愿意，你就找一个脾气比我好的，我也答应……”
大牛以诚恳的态度先后赢得了奶奶和爷爷的喜爱，甚至被当作亲人一样看待。后来他的诡计被识破了，爷爷生病住院时，内疚不已的大牛请求去医院看望，被爷爷拒绝了。但在过年的时候，因为作为宇航员的孙子无法和爷爷奶奶团聚，只好进行视频对话，他们搞不懂这些高科技。奶奶叫来了大牛，并说了一句：“好孩子才可以来家里看电视”，爷爷终究还是原谅了他。
可是爷爷死得太突然。刚接收到孙子的祝福，镜头一转，就是棺木鲜花。奶奶表现得很平静，将他的骨灰撒向了故乡的河流里。“此处安心是吾乡。人在哪儿，家就在哪儿，人不再了，家在心里。”父母对晚辈的想念，夫妻之间的相濡以沫，去国怀乡的忧愁等普普通通又能打动人的情感，被这对可爱的老人演绎得如此真实。
不二情书，用书信的方式来建立和发展通信者的情感，这种方式在通讯如此发达的今天显得格外的珍贵，也是这部电影的另一大看点。在如今这样一个快节奏的社会里，人们往往一个电话，一条信息就能将问题解决。连谈感情这样需要时间成本的事，也追求的是高效率。通讯发达，交通方便，确实可以提高沟通的效率，但是并不能因此提升人与人之间的情感。电影中并没有抨击现代的生活方式，但我们从其中领悟到了要学会慢下来，等等灵魂的脚步，聆听心的声音。
写过信的人才能真切地体会到，将自己的心情通过笔尖传递到书信上时，希望对方看到的那份迫不及待；在等待对方来信时的日子里，所感受到的那份殷切地期盼；在卸下现实生活中的那层盔甲，向对方流露出真实的自己时，所体验到的那份不同寻常的安静。有时候，我们需要的可能不是那个得到信笺的结果，而更重要的是写信过程中的那份坦诚。那一刻，仿佛能感觉到对方就在身边，也看到了和现实中不一样的自己。
就像电影中的男女主人公，以真实的一面与对方交流，难过时诉说自己的难过，失意时直面自己的失意，来自对方的片刻安慰，就是那时那刻最好的心灵鸡汤。不必伪装，不必强势，当两个人都打开了心扉，那微妙的感觉就在不知不觉间产生了。时空并不影响着那感觉的传递，直到发现对方已融入到自己的生命中，无法脱离。原来，在这段对着彼此唠叨的岁月里，遇见的不仅是爱情，还有自己心灵上的成长。