文献DOI：10.1016/j.ctim.2018.09.006
文献PMID：30477834
文献原文链接：https://sci-hub.se/10.1016/j.ctim.2018.09.006
Effects of lipoic acid on walking performance, gait, and balance in secondary progressive multiple sclerosis
硫辛酸对继发进展型多发性硬化症行走性能、步态和平衡的影响
摘要：
背景：步态和平衡障碍在继发进展型多发性硬化症（SPMS）中很常见。硫辛酸（LA）是一种非处方抗氧化剂，在MS动物模型中有效，可以提高步行速度，但对移动性的影响尚未报告。
目的：在一项为期2年的随机双盲试验研究中，检查每日口服1200毫克LA与安慰剂（PLA）对步态和平衡的影响。
方法：在分配到LA（n = 28）或PLA（n = 26）之前，筛选了134名参与者的资格。这里包括21名SPMS参与者，他们服用LA（N = 11）或PLA（N = 10）胶囊2年（参加2011年5月2日 - 2015年8月14日）并完成所有任务，无需使用辅助设备。
参与者每6个月完成Timed Up and Go（TUG）和安静的站立任务，同时佩戴惯性传感器（APDM Opals）来量化移动性。
结果：LA在2年内完成TUG时具有中等效应（g = 0.51; 95％CI = -0.35,1.38）。在18名残疾较少的受试者中（EDSS <6，不使用移动装置），LA的转动时间明显缩短（p = 0.048，Δ= 0.48 s）。在组之间没有发现平衡指标的差异。
结论：LA对SPMS患者的行走表现有影响，特别是那些基线残疾较低的患者。
全文翻译：
1.简介
在多发性硬化症（MS）受损的身体功能中，步行能力通常被认为是最重要的。步行障碍与更多地使用医疗资源2和降低的跌倒风险有关。与年龄匹配的对照组相比，MS患者的姿势摇摆较大，步行速度较慢3。由于小脑和前庭病变，这些损伤通常在继发进展型MS（SPMS）4中比其他形式的MS更严重[5]。
很少有疗法可以改善或维持MS的步态和平衡。可以预期有效的治疗可以提高体感传导速度，或提高中枢神经系统整合感觉信息的能力3。以前改善MS行走的干预措施主要集中在体育训练上，并且很少得到对神经的理解的支持7钾通道拮抗剂Dalfampridine已被证明可以提高MS的步行速度，但在临床试验中仅有三分之一的参与者认为有效8。补充和替代医学干预步态和平衡的效果也是如此。探讨，但目前尚无足够的证据支持任何形式的实践建议9。很少有步态和平衡的干预措施集中于SPMS，进一步限制了这些先前发现的适用性和普遍性10。
需要一种能够减缓步态恶化和SPMS平衡的治疗方法。硫辛酸（LA）是一种容易获得的膳食补充剂，可作为抗氧化剂，可刺激葡萄糖摄取，并支持线粒体功能11。在MS动物模型中，实验性自身免疫性脑脊髓炎，LA导致剂量依赖性的残疾减少伴随通过减少炎症，脱髓鞘和中枢神经系统（CNS）进入T细胞12,13。 LA对MS患者耐受良好，并且每日口服剂量为1200 mg时血清LA增加14。一项试验性随机对照试验建议LA在2年内改善T25FW 15。本研究的目的是检查特定的步态和平衡指标，这些指标有助于提高2年试验中参与的动态SPMS参与者步行速度的改善。
2.方法
2.1 设计
用于该分析的参与者的2年研究15使用随机、安慰剂对照、双盲设计。退伍军人参加波特兰卫生保健系统（VAPORHCS）和俄勒冈健康与科学大学（OHSU）机构审查委员会批准所有研究方法（FDA IND＃110132，NCT0118881）。
2.2 参与者
参与者从VAPORHCS MS卓越中心诊所和公众中招募。该分析中包括的参与者为40-70岁，按照主要论文的定义诊断为SPMS为“之前的RRMS（2005年Mcdonald标准）”，以及在过去5年内没有临床复发的MS残疾进展定义的当前SPMS由主要研究者（PI）根据历史和图表审查确定，“15,16扩展残疾状况量表（EDSS）≤6.0，并且能够在没有援助的情况下行走至少25英尺。在研究期间，允许参与者选择服用醋酸格拉替雷，B-干扰素或不进行疾病改善治疗。
与本研究分析不太相关的其他纳入和排除标准在别处描述15。
2.3 结果措施
扩展的Timed Up and Go（TUG）是一项用于评估MS功能和康复进展的任务，并且非常可靠17。参与者坐在椅子上然后被告知站起来，向前走7米到一个磁带标记上然后，转180°，走回椅子，坐下。与会者完成了TUG的三个不同条件。首先，TUG以“正常步行速度”（TUG-正常）完成，随后TUG完成“尽快行走”（TUG-fast），然后进行认知双任务。双任务TUG涉及让参与者从起始号码（例如139）中减去3并继续从答案中减去3，同时“尽快”完成TUG（TUG-双重任务）。指导参与者在两项任务（即步行和减去）上尽力而不是优先考虑一项任务，并允许每次试验之间休息30秒。一个安静的站立任务测量平衡作为姿势摇摆。参与者尽可能安静地站立，双臂交叉穿过胸部，双脚分开模板.18在三种情况下静静站立30秒：睁眼（EO），闭眼（EC），闭眼双任务，即从起始编号（例如165）减去3（EC双重任务）3。试验要求持续≥5秒才能被视为有效，如果参与者或管理员认为无法安全地完成试验并且未使用辅助装置，则不进行试验。在所有任务中，参与者在脚踝，手腕，胸骨和腰部背部佩戴无线惯性传感器（APDM Opals）以量化运动，如前所述[18,19]为了降低1型错误的风险，该研究仅测试了步态的组间差异。通过惯性传感器测量，先前在对照参与者的MS（混合类型）中发现的变量不同18。
2.4 程序
在筛选访问时获得了知情同意书。研究主要研究者证实了研究资格，并完成了神经系统检查，以确定使用EDSS的残疾程度。在这次筛选访问期间，参与者随后完成了每个TUG和摇摆条件的3次实践试验，其结果未用于纵向数据分析。在筛选访视后，参与者研究治疗根据基线EDSS（≤4.5对比> 4.5）由一名未参与该研究的研究药剂师进行随机化。研究药物来自PureEncapsulations®，他们在明胶胶囊中提供含有600mg外消旋LA或安慰剂（PLA; Avicel TM，微纤维素晶体和4.3mg槲皮素）的胶囊。参与者被要求每天服用2粒胶囊和食物。参与者和研究人员（包括初级保健医生和神经科医生）对治疗任务不知情。
基线访问安排在筛选访问后30天内。随后的研究访视每3个月±2周进行一次，直至研究完成2年，总共5次就诊，包括结果测量。在每次访问时，参与者完成了每个TUG和摇摆任务的3次试验。所有任务都在3个周期内完成（而不是连续完成每个试验），以最大限度地减少练习效果和疲劳。
2.5 统计分析
在盲法破坏之前，在SPSS第22版（IBM Corp.，Armonk，NY）中分析数据。使用组内相关系数和双向混合模型评估每个处理（LA，PLA）的每个时间点的每个3试验TUG和静止站立状态阻滞的可靠性。在每个时间点可靠性是可接受的（α≥.85），并且在随后的分析中使用每个试验块的中值。检查数据的异常值（平均值> 3 SD）和使用残差和Q-Q图的正态性，以及Shapiro-Wilk测试。外围价值被转换为下一个最极端的分数加一。当数据在几个变量（例如，jerk，RMS摇摆）的离群值变换之后不满足正态性假设时，应用平方根变换以产生正态分布。混合模型用于测试和估计每个变量的治疗X时间相互作用，EDSS评分作为协变量输入。混合模型允许考虑纵向数据中的测量之间的相关性，并且可以与缺失的数据一起使用.20还进行了亚组分析，其中仅包括EDSS <6且在整个2年研究中接受治疗的参与者（n = 18），因为基线残疾和依从性可能影响治疗反应。控制EDSS组差异的一系列单向ANCOVAs测试了根据治疗组（LA，PLA）的变化得分（2年 - 基线）是否不同。使用完整数据计算树篱的g和相应的95％的置信区间来估计效应大小，21分别被认为是小的和中等的，分别为.20和.50.22计算g，PLA组的变化（基线）从LA组的变化中减去 - post），并除以合并的标准偏差与基线。
3. 3结果
完成完整研究的参与者的人口统计特征在表1中提供。治疗依从性（通过药丸计数测量）高（> 80％）并且在LA和PLA之间没有差异。 25名参与者被分配到治疗（并包括在混合模型中），21名完成了为期2年的完整研究。
3.1 定时起来
在3种情况中的任何一种情况下，完成TUG的时间没有统计学上显著的治疗X时间相互作用（所有p≥0.88）。然而，硫辛酸在6个月时完成TUG-fast的时间很短（g = 0.23; 95％CI = -0.62,1.09），增加2年（g = 0.51; 95％CI = -0.35,1.38） ）。 2年时的效果相当于TUG完成时间超过2秒，这是由于PLA组随着时间的推移变慢（12.87％，95％CI = -7.88％，33.62％）而硫辛酸组仅在如图所示（图1），0.60％（95％CI = -3.96％，5.16％）。 TUG-fast的个人数据（图2）显示，LA导致4/11（36％）参与者在2年后走得更快，而只有1/10（10％）的人走得更快。在6个月（g = 0.25,95％CI = -0.60,1.11）的TUG双重任务条件下观察到类似的效果，其在2年时也增加（g = 0.44; 95％CI = -0.42,1.31;图3）。由于解放军团体的放缓，2年后的团队差异超过2秒。个别地，8/11（73％）参加硫辛酸的参与者走得更快2年，而5/10（50％）参加PLA的人走得更快（数据未显示）。然而，在6个月时（g = -0.14; 95％CI = -1.00,0.71）或2年（g = 0.05; 95％CI = -0.79,0.91），LA没有按时完成TUG-正常的效果）。
亚组分析，仅包括完成完整研究的EDSS <6的参与者，发现TUG快速转换时间的显著差异，F（1,15）= 4.65，p = 0.048。在2年结束时，硫辛酸足的参与者在研究结束时调整后的平均值为0.30（SE = .14）秒，而服用PLA的患者则减慢了0.18（SE = .16）秒（效果大小为g = 1.07） ; 95％CI = 0.08,2.06）。个人数据显示，8月（80％）参与LA的参与者在研究结束时变得更快，而参加PLA的2/8（25％）参与者变速更快，如图4所示.LLA和PLA之间没有差异。子分析中的任何其他TUG结果（均p≥0.115）。描述特征（M，SD）在表2中给出，并且表3中的效应大小（g）。对于惯性传感器捕获的任何步态测量，没有显著的治疗X时间相互作用（所有p≥0.15）。
3.2 姿势摇摆
对于任何静止站立状态（EO，EC，EC-双重任务）中的任何摇摆测量，没有统计学上显着的治疗X时间相互作用（所有p≥0.09）。 表2列出了描述性特征（M，SD），表3中显示了效果大小（g），特别是对于先前研究预期的对变化敏感的摇摆测量，18小组分析也未发现任何显著的群体差异。 关于假设改变的措施（所有p≥0.10）。
4. 4讨论
对2年、双盲、安慰剂对照研究的二次分析表明，每日口服1200 mg LA可以保留SPMS患者的行走能力，因为完成TUG-fast和TUG-dual任务的时间维持。在完成整个研究的EDSS <6的参与者亚组中，与PLA相比，在TUG-fast中转动时间显着优于LA。这表明服用硫辛酸的人更快的转身时间可能有助于维持TUG完成时间。鉴于需要在SPMS患者中维持步态和平衡的治疗方法，这些初步结果非常重要。这里的结果提供了设计大型临床试验所必需的重要信息，这些试验经过优化设计，可最大限度地提高治疗效果。
本研究中的惯性传感器检测到转弯持续时间的显着差异，此时整体TUG完成时间没有统计学上的显著差异。在检测MS中的步态差异时，身体佩戴的传感器比单独的步行时间更敏感，这表明该方法可以识别出负责任的参数或参数组18。之前的研究发现MS患者转慢，即使他们的步行速度是控制参与者无法辨别的18。惯性传感器还发现，帕金森病患者的转身持续时间可能会随着时间的推移而缓慢23与对照组相比，轻度创伤性脑损伤患者的转向不同24。转弯持续时间也是一种生态学上有效的结果，因为近一半的日常步骤并不是直接的25，一般人群每小时转动约70次26，惯性传感器捕获的转弯时间可能是未来特别敏感的结果LA对SPMS患者的大型临床试验。
有几种可能的解释，为什么硫辛酸可以按时完成步行任务和转弯持续时间。首先，LA可以通过增强骨骼肌功能而不是改变CNS功能来改善步行性能。 LA支持线粒体功能作为有氧呼吸过程中丙酮酸脱氢酶的必需辅助因子，并参与线粒体核酸的合成.27,28。完成时间差异可能是除CNS神经保护外，由于保存的心肺功能和在研究过程中更快的步行。事实上，患有MS的人已经减缓磷酸肌酸的再合成，这受到线粒体功能的影响并且代表了骨骼肌氧化能力的测量29。完成步行任务的时间也受到任务动机的影响，但是在行走和站立期间的平衡不是。进一步调查评估LA的作用机制是必要的，以便未来的临床试验可以设计为诱导最大的效果。
这项研究有一些局限性。最大的限制是样本量小，在研究点估计值周围具有较大的置信区间。其次，完成步行任务的时间在本研究样本中变化很大，变异系数通常> 20％。之前的研究已经注意到MS研究中物理测量的表现差异很大，并且表明需要至少20％的变化来确保临床意义30,31。本研究没有考虑睡眠，抑郁和并发等因素。可能影响结果的疲劳程度。未来的研究应该尽可能地通过控制这些对物理性能的混淆来减少这种可变性。根据我们的试验研究结果，未来的试验测试LA在SPMS中行走的效果可以通过招募EDSS <6的参与者并使用快速步行任务的转弯时间作为主要结果变量来检测最大的效果。
总之，我们的研究结果表明，LA可以保护SPMS患者的行走表现。完成TUG的时间的维持可以通过EDSS <6的那些转向速度的增加来推动。鉴于步行速度和转弯的负担，发现需要进一步调查使用LA作为行走障碍的治疗。 SPMS32患者的局限性，以及保持步行速度的治疗数量有限8。