“基因剪刀手”张锋CRISPR团队：在黑暗中冒险，是好奇与兴趣给了我们寻找光明的眼睛

导读

2000年，IDG创始人兼董事长麦戈文先生在母校麻省理工学院（MIT）捐赠3.5亿美元，设立了麦戈文脑科学研究院；十几年来，研究院成果累累、人才济济，数百人的研究团队里包括多名诺贝尔奖获得者。

在IDG资本创始合伙人熊晓鸽的建议和安排下，麦戈文还先后与清华大学、北京大学、北京师范大学签署捐赠协议，共同在中国创建了三所 IDG/麦戈文脑科学研究院。

今天文章的主人公张锋教授也是 MIT麦戈文脑科学研究院的研究员之一。

创业思考的是未来的世界，科研思考的则是世界的未来。

近期在科研领域掀起巨大波澜的无疑是CRISPR——一项革命性的基因编辑工具。从34岁即成为MIT史上最年轻华人终身教授并很有希望冲击诺奖的张锋，再到CRISPR的专利之争，这个团队再次被推到聚光灯下。

张锋，何许人也？

张锋，1982年出生于河北石家庄，1994年随父母移民到美国爱荷华州。据公益学术交流平台“知社学术圈”报道，从少年时代开始，他就和生命科学研究结缘了。

12岁那年，张锋在一堂分子生物学课上观看了电影《侏罗纪公园》。老师观察到他对恐龙及生物工程表现出超乎寻常的兴趣。

不久后，这位老师帮张锋在当地的人类基因治疗研究实验室找到了一份志愿者的工作。此后，他每天放学以后都会到实验室参与一些分子生物学的工作。

实验室导师进一步激发了他对生物学的好奇。比如，导师告诉他，绿色荧光蛋白（GFP）能够吸收紫外线，因此可以用作防晒霜。当张锋将GFP厚厚地涂在一层DNA之上时，他发现GFP真的能够防止DNA受到紫外线的损伤。这加深了他在生物学方面的兴趣。

而中学时代参与的一些科研项目也帮他赢得了很多科学活动的大奖，特别是在2000年的 Intel Science Talent Search（英特尔科学人才探索奖），张锋获得第三名。

这项享有盛誉的科学大赛起源于1942年，面向所有美国高中生，有“小诺贝尔奖”之称。目前已有8名获奖者后来摘得诺贝尔奖，其中就包括钱学森的堂侄钱永健教授，他在1968年15岁时获得该奖。

现在，张锋也被认为是冲击诺奖热门人选。

王力宏2015年发过一条关于张锋的微博，彼时已吸引到不少注意

张锋拥有哈佛大学化学与物理学学士学位、斯坦福大学化学及生物工程博士学位。2011年加入MIT，同时在 MIT 麦戈文脑科学研究院（McGovern Institute）大脑与认知科学部门，以及博德研究所（Broad Institute）从事科研工作。

2013年，他的实验室开发出创新性 CRISPR/Cas 系统，大幅度提高了编辑基因的可靠性和效率，引起国际关注，并因其突破性的研究成果获得众多荣誉。2014年，张锋被《自然》杂志评选为2013年年度十大科学人物之一。

书写生命的CRISPR

CRISPR 是对 clustered regularly interspaced short palindromic repeats 的简称，直译成中文是“成簇的规律间隔短回文重复序列”，它被称为是“本世纪最具创新力的创新技术”。

事情要从细菌讲起。

CRISPR/Cas系统，是多数细菌用来保护自己的防御机制。通过这一套系统，细菌可以识别并降解来自病毒的DNA，从而阻止病毒的感染和复制。几千年来，细菌没有消炎药吃，都是这么保护自己的。

5年多前，人类才搞清楚这个机制。2012年，两位女科学家杜布拉和卡彭蒂耶在《科学》杂志上发表论文指出：细菌用来对抗病毒的系统，叫做CRISPR-Cas9系统，可以作为简单、灵活的基因组编辑工具。

那什么是基因编辑工具呢？ 你可以理解为一把修剪基因的剪刀。

在基因编辑工具应用之前，研究基因的“剪刀”，基本是盲剪，但是CRISPR-Cas9系统可以准确地识别特定区域的问题基因，并且进行修复的工具。

2014年3月，首个人类基因活动的全图谱问世，这组基因图谱从全局的角度揭示了人体内不同细胞中，调控2万多个基因表达的复杂网络。但是这2万多个基因的身份、功能、彼此之间的关系，还搞不清。这就需要生物科学家通过敲除（去掉）某一个基因的方法，来看看生物体会发生什么变化，从而判断它们各自的职能和联动的方式。

有这把基因编辑“剪刀”之前，做基因敲除，在技术上非常难操作，在经济和时间、精力的花费都非常大。敲除小动物的一个基因，需要高技术操作半年，价格在10万元人民币。

CRISPR-Cas9技术面世后，这把基因“剪刀”只要半个小时，就能完成一个目标基因的敲除，还非常廉价。而张锋团队，正是这把基因“剪刀”的研制者之一，并且使它能够用于任何生物的基因编辑。目前，在实验室里，这把“剪刀”已经能够通过剪辑，帮助人类细胞抵抗艾滋病病毒；治愈肌肉发育不良、白内障、遗传肝病的小鼠。

CRISPR 专利之争

研究神奇生命剪刀的不止张锋一个团队。

2012 年，Jennifer Doudna与Emmanuelle Charpentier发表的论文首次分析了CRISPR基因编辑系统在试管中精确切割DNA的可行性。

2013 年 1 月，张锋作为通讯作者、丛乐作为第一作者在《Science》发表的论文介绍的却是如何将CRISPR基因编辑技术应用于动植物与人类的细胞之中，并和其他几个独立研究组先后完成了人体细胞内首次CRISPR系统基因编辑工作，充分表明了CRISPR技术有潜力修改哺乳动物的基因组，有助于改进人类疾病建模和对新治疗方法的探索。

由此，加州大学伯克利分校坚持认为Jennifer Doudna和其欧洲合作者Emmanuel Charpentier才是CRISPR系统的发明人。

但在美东时间2017年2月15日，专利纷争已经有了决定性的最新进展。

美国专利及商标局作出裁决，判定包括张锋在内的MIT和哈佛的Broad Institute团队所申请的CRISPR基因编辑专利可以保留，同时也没有否定加州大学伯克利分校Jennifer Doudna和欧洲合作者Emmanuelle Charpentier所持有的CRISPR专利。

美国专利及商标局对CRISPR专利之争做出的裁决

这一判决无疑是具备里程碑式的科技事件。

在短短的几行判决书中，专利法庭认为“no interference in fact”，简单的解读就是：加州大学伯克利分校和Broad Institute的发现并没有交集，此事到此为止。判决结果的赢家绝对是Broad Institute，可以继续持有在人类和动植物等真核细胞中使用CRISPR技术的相关专利。

纷争背后，张锋团队的想法是……

以下引用“DeepTech深科技”对张锋团队核心成员丛乐进行的专访：

Q1：您个人对CRISPR的专利之争怎么看？

首先，我们最初是出于研究上的兴趣来开发 CRISPR技术。对于我们而言最有满足感的事情是做出新的成果，所以对专利权的归属可能并不那么在意。有时候我们聊天的时候会说如果能做出新的东西取代CRISPR会更有意思。相信领域中很多科学家也都是这么想的。

CRISPR“专利大战”的主要竞争者

第二点是，我们是CRISPR相关技术的发明人，作为研究所和学校的工作人员相关权益属于机构，法律事务由研究所、学校和律师事务所来负责。对我个人而言，最大的希望是专利纠纷不要影响大家使用这些技术开展科学研究。

Q2：您和张锋教授发明CRISPR的契机和初衷是什么？

首先，我们的科研目标是，通过基因编辑来揭示基因组的结构与功能。基因组影响着我们的生老病死，因而有极为重要的科研意义，而CRISPR是达成这一目标的一种手段。

其次，我们在做CRISPR之前就开始探索基因编辑技术，在经过对ZFN和TALEN等基因编辑技术的研究和准备之后有了足够的知识和经验积累，也就催生了CRISPR技术的发明。

三种基因编辑的技术

最后，时机和环境的因素的确很重要，在当时美国在这个领域的信息会比较前沿。众多基础生物学家对CRISPR系统本身的研究极为重要，没有这些研究我们不可能开发出这些技术。

还有一点要补充的就是，是否具有冒险精神——我们完全可以选择一条更安全、更容易的研究路线，按部就班的去做科研。比如我们当初做ZFN和TALEN的时候就觉得能把握住研究节奏，但选择CRISPR则完全有可能几年都做不出任何成果。事实证明，初期的一些实验多有起伏，有时不太顺利，但经过很多努力和尝试后终取得成功。

我想，这一定程度上也是为什么在专利仲裁中我们的工作获得了USPTO（美国专利及商标局）的认可。举个例子来说，判断专利是否有效的标准中包含一条“Non-obviousness”，就是发明人的工作是否“显而易见”，是否一个具有基本技能的研究人员就可以直接想到和做出来，正因为这个技术不容易实现才有价值。

美国专利及商标局

我们坚信要做出一些新的、具有突破性的技术来。哪怕当时会有周围的人不看好，我们还是顶着时间、精力、资金等方面的压力，最终把CRISPR技术开发出来了。

Q3：就当前的阶段而言，CRISPR的研发大概处于什么样的阶段，进展如何？

CRISPR在健康医疗和生命科学领域内已经有了很重要的影响，同时未来的发展潜力也十分值得期待。但如果从科学研究和应用两个角度来看的话，差异还是很大的。同时，我也不是各个领域的专家，这里分享自己的想法和理解，不一定准确。

从科研方面来看，因为技术的都具有周期性，CRISPR也不例外。虽然公众对它的关注是从2012年才开始，但我们从2011年就开始做这件事，经过这几年许多科学家的工作，CRISPR已开始走向成熟。

就像基因测序一样，CRISPR也是一项基础性技术。打个比方，“如果生命是一本书的的话，以前我们只能读，现在我们则可以去写。”

现在，很多公司和研究机构都可以直接使用CRISPR来进行基因修改，国内科学家和研究机构在这几年也取得了很多突出进展，比如，在基因编辑灵长类等动物模型就世界领先。

未来，CRISPR的发展也有几个主要的趋势：第一是重点瞄准一些尚未开发的领域，称得上是“锦上添花”。比如，我们现在可以很方便的修改一个基因序列，那能不能同时修改多个基因呢？

举例来说就是癌症、心脏病、糖尿病、肝炎等疾病，要治疗它们所涉及到的基因不止一个。这就相当于是一个从质变到量变的过程，以前是“从0到1”，现在是“从1到10 ”或“从1到100”的跨越，即同时修改多个基因。在这一过程中，除了工业界的努力之外，基础研究人员也会有大量的工作要做。

另一个趋势是与其他类型技术的结合，比如与基因测序、基因表达的分析、疾病的模型、药物递送等技术相结合，甚至也会有和数学家的合作。

而在IT领域，我们也会结合机器学习。现在我们研究所已经和微软、IBM等公司在基础研究领域展开了合作，我们之前也和IBM共同发表过相关论文。未来和很多领域都可能会有交集，毕竟基因组本身就具有大数据的特性。

此外，CRISPR同合成生物学也会有交叉。就目前的情况来看，我认为，相对于合成生物学来说，CRISPR还会更上游一些，属于一种更为基础的技术，合成生物学会有很多潜在应用，两者会相互促进。

除了基础研究，CRISPR的实际应用方面大体可分为三块：1、在医学上可用于基因治疗；2、农业上可用于作物基因编辑；3、工业上则可以用于优化药物的研发制造等。

Q4：您能预测一下CRISPR在各产业中大规模商用时间吗？

在医学领域很可能3-5年内就有实质性的临床应用，但首先会从个别疾病比如单基因遗传病和癌症开始入手。在市场的激烈竞争下，推进速度会很快。

而在农业上的应用会更快，美国1-2年内应该会有CRISPR改良的农产品上市。美国和日本相关机构目前的倾向是CRISPR改造的特定农产品不作为转基因食品进行监管。这为公司、消费者和研究人员提供了机遇，降低了监管层面的壁垒和阻碍。

工业方面则很难去定义，比如，很多药厂很可能已经把CRISPR用于研发或生产之中，只是不会公布出来，因为一般业界不会公布具体研发或生产流程，公众也就不得而知，所以是一种潜移默化的应用。

Q5：您能描述一下CRISPR与转基因的真正区别吗？

举例来讲，袁隆平教授的杂交水稻不属于转基因，因为这个工作是把同一类作物的不同品种结合起来，使新品种具有人们所期待的一些特征和性状，过程中一般只涉及水稻。而作为转基因领域的知名企业，孟山都公司很多转基因产品的做法则是把基因在不同物种之间进行转移，把一个物种的基因片段引入到另一个物种中，以改变物种的特征和性状。

CRISPR技术能实现对基因的精确修改，使用得当就可以保证不跨越物种本身的界限。我们跳跃一点，以著名影星安吉丽娜·朱莉（Angelina Jolie）为例，如果可以利用CRISPR技术提前改造她的基因，那她患乳腺癌的几率可能会下降，同时也并没有改变她作为人类的属性。

CRISPR技术可能实现在不用经过几代作物杂交的情况下繁育出新的品种，而如果可以实现多个位点的同时改造，那很多复杂品种的培育就可能一步到位。

未来CRISPR可以做转基因技术能做的事，而且效果可能会更好。国内在农业应用上有很多非常好的基因编辑工作，很多科学家都处在领域的前沿。

编者注：举例而言，来自中国科学院遗传与发育生物学研究所高彩霞团队就率先利用CRISPR系统对水稻和小麦的多个基因进行精准、高效、低成本地编辑，有望用于生物安全的作物遗传改良和定向育种，可以提高农业生产率，满足日益增长的人口需求。

CRISPR并不是第一种基因编辑技术，同ZFN、TALEN等先前的基因编辑技术相比较，CRISPR会在很多情况下更加的高效、门槛更低，更容易大范围推广、有规模经济的优势，使更多的人都可以很容易的使用到这项技术。打个不完全恰当的比方，它就像智能手机与老式大哥大的对比，同样都是手机，但智能机更普及、功能更多、想象空间也更大。

Q6：您认为CRISPR技术获得诺贝尔奖的可能性大吗？

如果没有新技术去取代它的话，它值得拿奖，毕竟在应用方面的前景还是很广阔的。比如，地中海贫血之类的单基因遗传病，可能在使用CRISPR技术之后，可以一次性彻底治愈，挽救患者的生命。

所以，以目前的趋势来看，它很可能会得奖，但研究需要经历时间的沉淀和检验，我觉得并不一定很快就会发生。

另外，最好的研究一般是由好奇心和纯粹兴趣驱动的，诺奖只是评价体系之一，我觉得，看得太重要可能会适得其反。

参考资料：

《独家专访张锋CRISPR团队核心成员丛乐：我们完全可以不用这么冒险DeepTech深科技》，DT君，DeepTech深科技

《华人科学家34岁成为麻省终身教授 打破钱学森纪录》，章咪佳、张冰清，钱江晚报

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