学点知识 | 美国最近批准了一种药效不错的抗癌药，但你也别被骗了
题图：《我不是药神》
如何评价 FDA 新近批准上市的抗癌药物 Vitrakvi？
知友：菠萝（100+ 赞同，杜克大学癌症生物学博士）
药效确实好
首先这个药是真的，这就是非常著名的 Loxo-101（普通药名是 Larotrectinib，商品名是 Vitrakvi），在专业领域内，很多人都知道它是针对于 NTRK 突变的癌症的一种药物，它确实是一种广谱的药物。
因为在多种癌症种类里面都有这样的一个突变，所以它的适应症不是以具体的癌种来分的。有 NTRK 突变的患者就适用于这个药物，它的有效率确实是比较高，75%左右的患者肿瘤都能缩小，但是这里面有两个问题大家一定要知道。
虽是「广谱」，适用患者非常少
第一个问题就是说，适用于这个药的患者非常的少。
这个药针对的一些罕见癌症比较多，意思就是罕见癌症里适用患者比例较高，常见癌症种类里适用患者比例非常低。尤其在肺癌里面，估计仅有不到 1% 的患者会从中获益。
▲用药关键是 NTRK 基因融合出现突变。NTRK 基因目前已发现的有 3 个,NTRK1、NTRK2、NTRK3，图为 SQSTM1-NTRK1 突变。
而根据官网数据，突变存在率除了婴儿纤维肉瘤 >90% 之外，其余基本未到 10%，可用药比例比另一广谱抗癌「神药」PD-L1 要低不少
如何找到合适患者也是一个挑战。想要知道自己是否有这个突变的话，就需要做基因检测，现在很多的基因检测公司的测试 panel 里面，都包含了针对 NTRK 的检测。
「治愈率 75%」说法不成立
上文中提到的这篇文章内有个非常大的误导：说药物的「治愈率是 75%」。
专业人士是极少用「治愈率」这个概念，因为很难定义。什么算是治愈？是患者生存五年或十年还是怎么样？
另外，这个药物其实是没有办法真正治愈患者的。因为它和其他靶向药物一样，基本肯定会出现耐药性，而且这个耐药性的出现的时间也不会非常久，快的话有些患者可能在几个月或一年左右就会出现耐药。
所以这和很多的靶向药物和 LKR1 节发的肺癌的比较像，所以千万不要迷信这个「75% 的治愈率」这种说法。
国内上市指日可待
当然，无论如何这是科学上的一个进步。对于很多的一些罕见带着单个突变的患者会有好处，希望能有更多这样的药物能够被开发出来能够惠及大众。
当然，也希望这个药物能够尽快来到中国，因为据我所知，应该已经有中国公司把它带到国内了，能够尽快上市惠及大家。
最后，再次回答一些读者的疑问，为什么总有并非专业科普的自媒体号喜欢写这种夸大其词的宣传稿呢？
答案或许就在那篇文章的评论置顶中：
知友：123456（100+ 赞同）
先回答问题：如果只是讨论 Vitrakvi 本身，那么它和治愈癌症之间的距离，基本等于我们和诺贝尔的距离……
Vitrakvi 只对有 NTRK 融合基因（TRK-fusion）的患者有效，而常见肿瘤中 TRK 的突变率低于 1%，这种突变只在较为罕见的几种癌症中出现。
先说第一个问题，什么是 NTRK？
NTRK 基因包括 NTRK1，NTRK2 和 NTRK3，全称为 Neurotrophic Receptor Tyrosine Kinase ，属于受体酪氨酸激酶（RTK）（NTRK 由 TRK 基因编码，所以叫 TRK-fusion，别弄混了！）。RTK 非常特别，它既是受体，又能发挥酶的作用，能够将把蛋白上的酪氨酸残基磷酸化。
NTRK 是一种膜结合受体，受神经生长因子调控，激活 MAPK 通路，从而帮助神经细胞产生分化或增殖。
MAPK 通路算是癌症研究中的「明星通路」，它的过度激活和癌症直接相关，它和乳腺癌，食管癌，胃癌，肝癌，结肠癌的发生和发展都有关系。
图里可以很清晰的看到定位于细胞膜上的 RTKs
因此通过抑制 MAPK 通路某些成员，可以起到对癌症发生的抑制作用，本质上 Vitrakvi 也算是三分之一种 MAPK 通路抑制剂，因为 NTRK 相关的不仅仅只是 MAPK 一条通路，还有 AKT 和 PLCγ两个和癌症有关的通路同样会被 NTRK 激活。
第二个问题：什么是 TRK 融合？
基因融合，是两个或多个基因的编码区首尾相连，形成新的嵌合基因的过程。
在恶性肿瘤中 TRK 有时会产生基因片段重排，如在 KM12 细胞里（结肠癌），TRK 会与 TPM3 产生融合，形成嵌合基因，转录为 TPM3-TRKA 嵌合蛋白。
这种蛋白同样可以调控 NTRK 调控的三个通路，但不再受神经生长因子调控，胞内 TRKA 处于过度表达和持续激活状态，导致了 MAP，AKT 和 PLCγ的过度活化，加快了癌细胞的增殖而且抑制了它们的凋亡。
所以可以通过抑制 TRK 融合基因产生的嵌合蛋白，来对携带 TRK 融合基因的癌症患者，进行治疗。
最后一个问题：疗效怎么样？
直接引用临床结果的翻译吧（注：Vitrakvi 和 Larotrectinib 是同一个药物 ）：
55 名患者参与研究，年龄 4 个月到 76 岁。患者总计患有 17 种 TRK 融合阳性肿瘤。总的治疗响应率为 75%-80%。1 年后，71%的治疗响应患者仍持续应答，55% 的响应患者无进展。
平均随访 9.4 个月后，86%的持续治疗或手术患者存在治疗响应。大部分治疗相关不良事件为 1 级，治疗导致的 3 或 4 级不良事件率不超过 5%，未发生不良事件导致的治疗中断。
结论是：
Vitrakvi 是一种疗效很好的药物，但它的适用患者非常有限，而且并不能仅靠它治愈患者，使用前还需要预先进行检测确定融合基因是否存在。
人类离治愈癌症，还有很长的路要走。
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