万贵妃原名万贞儿，其父为当地县衙一名掾吏，因亲属犯法，受到株连，全家被发配到边远苦寒之地。万贞儿四岁即入宫为婢，侍奉孙太后。成了宣宗孙皇后身边的小宫女。
万氏并无天生美貌，长大后更是“貌雄声巨，类男子”，却是从小聪明伶俐，善解人意，因而深得孙后喜爱。正统十四年（1449）英宗北狩，不到两岁的朱见深被立为皇太子，从此便在孙氏（时已称皇太后）身边抚养，而负责照顾小见深饮食起居的，便是万氏。
此时的万氏已是十九岁，久在宫中，也没有机会侍奉英宗，便死心塌地像过去服侍孙太后一样服侍起皇太子见深。后来，英宗回到北京，却被景帝幽禁，见深生母周氏也随其幽居于南内。再后来，皇太子见深被景帝废为沂王，仍旧留在孙太后宫中抚养。
身份的变化必然带来待遇的变化，加之父母亲又是那样的境遇，势利者的白眼恐怕也是难免，因此那时的朱见深虽说年纪还小，却已感受到人情的冷暖和世态的炎凉。天顺复辟，见深虽复为皇太子，却也未能因此享受更多的亲情。而在这个过程中，只有万氏对他的照顾始终如一。
太子继位后，他不忘万贞儿对自己的爱护和体贴，也不因她比自己年长17岁、颜色渐衰而嫌弃，想立万贞儿为皇后，可是太后大臣们都不同意，无奈只能选了吴氏为皇后，立了万贞儿为贵妃。
万贞儿觊觎皇后的地位，将当时的吴皇后视作眼中钉，处处针对刁难她。倚仗宪宗对自己的宠爱，经常在宪宗面前恶意诋毁吴皇后，说吴皇后插手朝政，横行后宫。甚至造谣说吴皇后勾结大臣，图谋不轨。
吴皇后忍无可忍，于是对万贞儿施以小惩，命人杖责之。万贞儿呼天抢地地跑到宪宗面前告状，说吴皇后要杀她，求宪宗为其做主。
宪宗听信了万贞儿的谗言，废了吴皇后，打入冷宫，复立王氏为皇后。王氏吸取教训，主动示弱万贞儿，不与其争宠，终保得平安无事。
成化二年，万贞儿生下一子，宪宗大喜。但其子不幸早夭，于是万贞儿便想方设法残杀其它皇子。一旦听说嫔妃有孕，万贞儿就勾结太监，给怀孕的妃子下药，致其流产，一度搞得宪宗差点无嗣。好在宫里的一个太监实在看不惯万贞儿的作为，动了恻隐之心，给其中一个怀孕的嫔妃下药时，将药量减半，才保住了这个皇子，也就是后来的孝宗。
但万贵妃始终都能得到宪宗的专宠。
宪宗每次出游，万贞儿总是一身戎装，独侍左右，和宪宗形影不离。其它妃子一律留守后宫。吴皇后年轻美貌，温柔贤淑，宪宗却夜夜留宿万贞儿处，对吴皇后视若无睹；王皇后更是徒有其名，长期独守空房，“终其身不幸。”
据史载，万贞儿手下一女婢犯错，遭万贞儿毒打。婢女疼痛难忍，骂了万贞儿几句，万贞儿 “怒极气咽，痰涌不复苏”，被气休克了。宪宗得信后急召太医抢救，并说：“如果万贵妃出事，我也不会独活”，可见，宪宗对万贞儿的宠幸到了何种地步。
明人沈德符也不由叹服：“自古妃嫔承恩最晚、而最专最久者，未有如此。
万贞儿对宪宗也是真心的，她要采用各种办法留住宪宗。周太后曾问宪宗：“彼有何美，而承恩多？”宪宗说：“彼抚摩吾安之，不在也。”由此可知，宪宗之所以宠幸万贞儿，不在外貌，而是万贞儿尽心侍奉宪宗，如按摩、小食、熏香等。而这些方法极讨宪宗欢心。
以致才有宪宗在得知万贞儿去世后的感叹：“万氏长去了，我亦将去。