徐瑞华团队发现全新肠癌血检标志物，检测准确性超临床唯一血检方法

　　本文作者：BioTalker

　　昨天，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队，在著名期刊《科学转化医学》杂志上发表了一项重要研究成果。

　　他们分析了多个大型肠癌队列中患者的血液样本，找到了肠癌患者与健康人血液 ctDNA 甲基化差异，在国际上首次提出基于 ctDNA 甲基化谱的结直肠癌分子分型。而且其中一个关键位点的甲基化，可以准确区分肠癌患者和健康人，灵敏性高达 89.7%，特异性为 86.8%。

　　而且他们发现，用 ctDNA 甲基化检测肠癌的准确性超过目前临床上使用的唯一肠癌血检标志物——癌胚抗原（CEA）。

　　骆卉妍副主任医师、赵齐副研究员、韦玮主任医师等为文章的共同第一作者，徐瑞华教授是文章的通讯作者。

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　　肠癌我们都不陌生。在全世界范围内，结直肠癌是第三大常见的癌症，杀伤力在所有癌种中位列第四。

　　赫捷院士等 2016 年在CA：A Cancer Journal for Clinijicians杂志上发表文章指出，预计我国 2015 年肠癌新增发病人数为 37.63 万，死亡人数为 19.1 万，发病人数和导致的死亡人数都位列所有癌症种类第五。

　　和其他癌症一样，如果能在肠癌发展的早期和中期就确诊，患者的预后还是非常好的。尤其是肠道肿瘤从良性发展到恶性，一般需要 15-20 年时间。这给人类留下了一个非常长的时间窗口。

　　在过去的数十年中，医生们已经证实：结肠镜的筛查敏感性高达 90% 以上。由于几乎能全面覆盖近端和远端结肠，结肠镜的优势是显而易见的。不过它的劣势也非常明显——侵入性。即使是无痛肠镜，愿意做的人也很少，今年发表的中国人群体数据显示，只有不到 20%。

结肠镜

　　显然，怕事儿的人类需要更友好的检查手段。

　　实际上，科学家和医生们一直在努力。现在已经出现了多种肠癌的筛查和检测方法，其中包括 CEA、粪便潜血试验、粪便免疫化学试验、基因检测等。

　　CEA 的定量检测的特异性还可以，但是它的灵敏性只有 40%-60% 左右，这在很大的程度上限制了它的临床应用范围。

　　因此，近年来由肿瘤细胞释放到血液中的循环肿瘤 DNA（ctDNA）成为科学家关注的焦点。许多基于 ctDNA 上携带的体细胞突变开发的癌症诊断、预后和筛查产品，正处于科学实证阶段或者临床验证阶段。

　　不过，摆在科学家面前的问题是，虽然体细胞突变的频率高，但是不同患者之间的异质性非常高，这也导致 ctDNA 突变不能成为一种理想的早筛标志物。

本研究的研究思路

　　相较而言，ctDNA 的甲基化图谱，似乎能提供科学家想要的信息。与 ctDNA 携带的体细胞突变相比，ctDNA 的甲基化变化有两个优势。第一个是，在很多肿瘤的早期阶段，抑癌基因的甲基化变化就发生了，甚至可能早于基因突变；第二个是，甲基化的变化相对恒定。

　　以上两点，让ctDNA 的甲基化较基因突变更具有早筛和检测的潜力。实际上，已经有研究发现，SEPT9 这个基因位点的甲基化情况可以作为肠癌的标志物。

　　不过，由于甲基化的特殊性，准确定量特定位点的甲基化状态，仍需深入研究。

　　两年前，徐瑞华教授团队和加州大学圣地亚哥分校的张康教授团队联合，基于肝细胞癌的 ctDNA 甲基化图谱，填补了肝癌液体活检的空白。

　　这一次，徐教授团队打算评估 ctDNA 的甲基化在肠癌的检测和筛查中的使用价值。

　　他们首先基于几个数据库中的患者数据，找到了 9 个反复出现的甲基化位点。基于这 9 个位点，他们设计了一个评分标准（姑且称它为“cd 得分”吧）。然后在训练数据集和验证数据集中，将 cd 得分的预测结果与病理诊断结果相比对。结果发现，二者高度一致。

　　于此同时，他们还将 cd 得分与目前唯一的肠癌血检方法 CEA 检测做了个比较。用cd 得分诊断肠癌的曲线下面积为 0.96，显著优于 CEA 的 0.67。

cd 评分优于 CEA

　　在训练数据集中，cd 得分检测出肠癌的灵敏性为 87.5%，特异性为 89.9%；在验证数据集中，这一数字分别为 87.9% 和 89.6%。

　　除此之外，徐教授团队还评估了患者的 cd 得分与肠癌分期、治疗后是否有残留病灶，以及治疗的预后做了分析。他们发现，那些治疗后还有残留肿瘤的患者的 cd 得分，显著高于没有残留病灶的患者。

　　cd 得分与肿瘤的分期也有相关性，晚期（III 期和 IV 期）肠癌患者的 cd 得分，显著高于早期（I期和 II 期）患者的 cd 得分。对于那些接受手术切除肿瘤的患者而言，治疗前 cd 得分比术后高，而且手术治疗对 cd 得分的影响比 CEA 大。如果复发，cd 分数也会升高。

　　虽说徐教授他们是找到了 9 个甲基化标志物，但是他们还是想看看，在这 9 个标志物里面，究竟哪个的诊断效果更好。

排在第一位的 cg10673833 真的很优秀

　　结果还真有个鹤立鸡群的，它的编号是cg10673833（我们姑且叫它“1 号位点”好了）。仅凭它一个，就能做到曲线下面积在 0.9 以上。这个结果是非常耀眼的。

　　这很快让研究人员想到一个问题，这么优秀的一个位点，是不是可以用来做筛查和早期诊断呢？要是可以的话，这个方法就真是太简单了。

　　为了研究 1 号位点的筛查肠癌和发现癌前病变的实力，徐教授团队在 2015 年到 2018 年期间，组织了一个包含16890 名参与者的前瞻性队列研究。

　　研究人员首先基于已有的方法，给这些参与者做了个肠癌风险评估。有 1493 名年龄在 45 岁到 75 岁之间的参与者被认为肠癌高风险。随后给他们安排了结肠镜检查，同时采血做甲基化分析。

　　最后呢，确定 21 人是肠癌患者，基于 1 号位点的甲基化分析发现了其中的 19 个；8 人是原位癌，1 号位点的甲基化分析发现了其中的 7 人。从这个数据看来，1 号位点甲基化检测肠癌的敏感性为 89.7%，特异性为 86.8%，曲线下面积为 0.9。而且，他们的结果还表明，1 号位点要远远优于之前发现的 SEPT9。

1493 名参与者的诊断情况

　　总的来说，徐教授团队的研究表明，血液游离 DNA 的甲基化水平可以作为肠癌诊断和预后的标志物，甚至有望开发成筛查无症状肠癌产品的潜力。

　　非常期待徐教授团队能将这项成果转化成能大规模使用的筛查手段。不过，在这项技术成熟之前，45 岁以上的朋友们，如果你们还没有做过结肠镜，我建议你还是尽快做一次。相信我，肯定会让你受益终身的。