抗癌药物研发各阶段要花多少钱？——药物研发早期必读（结）

本篇是“药物研发早期必读”文章翻译系列的最后一篇，包括“孤儿药”的申报相关内容和总结部分。文章最后，笔者从个人工作角度出发，分析了体外药效研究处于药物研发的哪个环节，在行业中发挥着怎样的作用。是为初衷。

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第五部分 孤儿药

相对于针对其他适应症的药物来说，肿瘤药物的研发复杂很多。因其复杂，所以研发和审批时间也更长。另一方面，相对于适应症广泛存在的病人，肿瘤病人群体也更少。所有这些因素（更短的生存期、更少的适应人群）加起来，往往使得肿瘤药物上市策略更为复杂，甚至最终导致病人难以获得宝贵的医疗救治的机会。

为加速治疗包括癌症在内的罕见病的药物的上市，1983年孤儿药法案（Orphan Drug Act）签署写入法律。该法案旨在鼓励人们为年发病率低于20万人的疾病开发新的治疗方法，并更合理地推进药物上市。

特定的激励条件包括：

对于获得FDA批准上市的指定适应症的指定孤儿药品，发起人将获得长达7年的独家销售权；
孤儿药研发阶段产生的临床研究费用可以抵扣税收；
可申请特定的孤儿药研发补助。

如下几种情况可发起孤儿药申报：

之前未通过审核的药物
市售药物的新的适应症
市场上已经存在同种药物——如果发起人可以有效证明自己的药物比市场上的同种药物更有优势。

任何研究个体均可以在临床计划之前的任何研发阶段提出孤儿药申报。临床实验获得支持适应症的数据之后，方可得到孤儿药的授权。FDA同意市售之前，药物是不能成为孤儿药并获得独家销售权的。FDA批准之后，孤儿药的发起人即可获得独家销售权，而不一定非要自己提出申请。

孤儿药申报没有正式的标准。但是法规（如21CRF316，Code of Federal Regulations，联邦规章典籍——笔者注）指出了应包含的各项内容。5-10页的申报文件中需包含证明该适应症为发病率少于20万人/年的文献。孤儿药申报一般包括：

孤儿药适应症为罕见病或罕见情形
发起人信息、药物名称、来源
对该罕见病或罕见情形的描述，医学上合理获得该类病人群体的方法。
该药物的监管状态和历史销售情况概述
治疗性药物证明文件，在美国本土，其适应症每年会影响到少于20万人（普遍）
预防性药物证明文件，在美国本土，其适应症每年会影响到少于20万人（少见）
或，阐述清晰的该适应症药物的销售收入无法覆盖研发成本的理由。

FDA的OOPD（Office of Orphan Product Development）部门收到孤儿药申请之后，会出具一个确认书，并在1到3个月内给予书面回复。药物被正式命名为孤儿药之后，联邦公告会公示发起人以及该罕见病/罕见情形。另外，依据资讯信息自由法，成为孤儿药的药物在获得市场销售之前，完整的申报材料也会进行公示。

最后，获得孤儿药授权的发起人必须每年更新一次药物相关的动态，包括对正在进行或者已经完成的临床前以及临床实验进行简要总结，下一年的研究计划的描述，研发、实验、销售过程中可能遇到的困难，以及会影响到孤儿药状态的各种因素。

结论

很多文献描述过药物研发的一般原则，却没有人对学术领域内的药物研发过程进行过描述。众所周知，在过去的15年里，药物研发晚期失败趋势明显，极大地推高了药物研发的整体成本。而我们也知道，避免研发晚期遭遇失败的最好手段是在药物发现阶段、临床前、早期临床实验阶段制定更为严格的标准。和其他研究人员认为药物研发过程铁板一块不同，我们把这个过程切割成了以各个决策点为界的多个小块。

探索性IND以证明药物的靶点效应为终点。这个策略可以极大地增加药物晚期研发的成功率，并可以帮助更多学术医疗中心参与到药物研发中来。

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前一段时间一直在思考自己的定位，在超级个体专栏学到了一个方法：

思考两个问题：你在什么行业？这个行业的核心价值是什么？
然后填空：我是通过……能力在……行业创造……价值的人”

当时很认真地思考了医药行业的核心价值和我能够提供的价值与这个核心价值的匹配。CRO公司为人做嫁衣，看不到产品，核心价值总脱不开“提供辅助”这几个字，恰切而又无奈。但是，真的如此么？

新药研发简图

我主要从事的工作集中于“体外药效”，包括细胞水平和生化水平实验两个方面。从上图来看，位于“Lead Discovery”这个环节；展开来说，分散存在于如下决策点3、4、5之间（下图）。

新药IND流程

再具体一点来看，包括下图＊标的环节：建立并执行HTS方法、建立并实施作用机制研究实验、细胞水平的实验等。而√标示的环节也有很大的相关性，了解上下游同行在做什么对我们工作的进展大有裨益。

体外药效在药物研发中的位置

医药行业的核心价值在于给特定人群提供相应适应症的解决方案：有效的药物。而我的工作，建立平台也好、实施实验也罢，其本质也在于提供问题的解决方案——如何选出候选药物、如何确认候选药物是有效的。

如本篇一直强调的，早期药物研发过程至关重要，好的解决方案可以避免数百万美金的投资计划功亏一篑。

而获得这个解决方案，一方面依赖于对靶点的透彻理解，另一方面依赖于对现有检测手段的掌握程度。

我过往的经验集中于如何建立、评价实验平台，与试剂盒/仪器供应商的交流可以认为是检测手段的外延。总的来说，主要注意力在于“我手上有什么”、“给我目标，我用现有方案实现”。

主动拓展新的靶点是弱点，也是很少被考虑的一点。因为这个工作偏学术，多为学校等科研机构的主业，一般公司投入有限。另一方面，啃文献出成果慢，漫无目的的进行更是事倍功半。

对一线员工而言，这个步骤是可以绕过而对工作无大影响的，但进阶之后，就会发现，欠的债迟早要还。

核心价值意味着无可替代，有机会要尽早脱离迟早会被机器取代的工作。