我们共事5年的工程总监，突然得知其罹患淋巴癌，让我感到非常吃惊和遗憾。所以今天，再认真学习一下淋巴癌知识。
一.疾病流行病学
恶性淋巴瘤（也称淋巴瘤）是我国常见的十大肿瘤之一。根据2018版《中国肿瘤登记年报（2014）》，中国淋巴瘤的发病率为5.94/10万，据此推算中国淋巴瘤新发患者为82132人。
淋巴瘤按组织病理学可分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL），其中NHL占淋巴瘤的90%。非霍奇金淋巴瘤又可分为B细胞淋巴瘤和T/NK细胞淋巴瘤。我国2011年一项由24个中心联合进行、共收集10002例病例样本的分析报告指出，在中国B细胞淋巴瘤占所有NHL的75.6%，占所有淋巴瘤的66.3%（详见下表）
二。淋巴瘤症状
霍奇金淋巴瘤首发症状常是无痛性的颈部、锁骨上或腋下淋巴结进行性肿大，肿大淋巴结一般融合成块、活动度差，只有少数患者仅有深部淋巴结肿大，可压迫邻近器官，出现静脉压迫、输尿管压迫甚至脊髓压迫症等，一部分患者以原因不明的持续或周期性发热为主要起病症状，伴有盗汗、消瘦等全身症状，可出现全身或局部皮肤瘙痒。
非霍奇金淋巴瘤大多数以无痛性颈和锁骨上淋巴结进行性肿大为首见表现，也可引起相应压迫症状，晚期患者常常有淋巴瘤发热、消瘦、盗汗等症状，进展迅速，易有结外侵犯倾向，可累及胃肠道、骨、肝、脾、骨髓甚至中枢神经系统。随着科学技术的发展，对淋巴瘤也有了更深层次的研究。在临床上，由于新药的增多特别综合治疗经验的不断积累，无论近期疗效还是远期生存都有了相当的进展，恶性淋巴瘤在相当程度上已成为可治愈之症。
三,引发原因&高发人群
引起恶性淋巴瘤发生的原因很多，如病毒感染（特别是EB病毒感染）、免疫抑制（如因器官移植需长期服用免疫抑制剂的患者，其淋巴瘤的发生率明显高于一般人群）、细菌感染和环境因素（如长期接触农药，油漆等以及接触过量辐射）等。淋巴瘤早期的症状是：常见颌下或锁骨上等部位浅表淋巴结肿大，无痛且有韧性，起初为黄豆大小，可活动，逐渐增大并与周围组织或皮肤粘连，有不明原因的发热，夜间会有出汗。
对于淋巴瘤的高发人群，如免疫力低下、经常暴露于电磁辐射环境的人群，一旦出现早期症状，应引起足够重视。非环保家庭装潢材料的污染以及过重的学业压力，可能是儿童淋巴瘤发病的重要诱因，因此要重视对儿童的保护。疾病的早期教育和干预，对于淋巴瘤的防治具有重要意义，一旦出现可疑症状应及时就诊。由于缺乏相关医学知识，许多人误以为上述症状是疲劳所致，而贻误了最佳治疗时机，许多患者来就诊时已到了中晚期。
淋巴瘤的病因和发病机制不完全清楚，有一部分类型可能与病毒有关，如EB病毒是伯基特淋巴瘤的病因，人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒被证明是这类T细胞淋巴瘤的病因，另一逆转录病毒人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒-II型认为与T细胞皮肤淋巴瘤的发病有关。胃粘膜相关淋巴瘤是一种B细胞低度恶性淋巴瘤，幽门螺杆菌感染考虑为其病因。患者的免疫功能也与淋巴瘤的发病有关，遗传性或获得性免疫缺陷患者合并淋巴瘤者较正常人比例显著增高，移植后长期应用免疫抑制剂亦容易继发淋巴瘤。
四.如何治疗淋巴瘤解读
如何认识淋巴瘤的特性？淋巴瘤是一组异质性较高的淋巴系统恶性肿瘤，其病理类型、临床表现、治疗效果等差异性很大，治疗方案主要是联合化疗及放疗，近些年来淋巴瘤的诊治也取得了显著的进展，如B细胞淋巴瘤随着利妥昔单抗的出现，患者的无进展生存期和总生存期明显改善。随着联合化疗、单克隆抗体靶向治疗、造血干细胞移植等技术的发展，淋巴瘤的疗效显著提高，但是临床上仍有部分患者化疗后出现复发或者诱导化疗原发耐药，最终成为复发难治性淋巴瘤，例如约1/3的晚期B细胞淋巴瘤患者由于多种原因导致初次治疗无效或短期有效继而复发进展。因此，开发新的治疗策略已成为改善淋巴瘤治疗现状的首要任务。
免疫治疗、自体干细胞移植及以免疫效应细胞为核心的细胞治疗等最近成了晚期或者复发难治淋巴瘤治疗的热点，引起广泛关注。尤其是前段时间热门的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗，就是最新的细胞免疫治疗——是将有抗肿瘤功能的淋巴细胞大量分离出来，经过体外的改造和大量扩增，成为“专职的抗肿瘤细胞”，通过静脉输液或皮下注射进入人体内，这些细胞可以找到肿瘤细胞，将它们包围起来，释放细胞因子，消灭癌细胞。但在T细胞的大量释放中，很容易产生较严重的不良反应，对患者身体造成伤害，因此此项治疗手段在国内大型的肿瘤诊治中心尚处于临床试验阶段。
但我们由此可以看到，临床医师将获得越来越多的抗肿瘤利器，患者生存也因这些利器而越来越有希望。
DLBCL治疗：根据《中国恶性淋巴瘤诊疗规范（2015年版）》，DLBCL的治疗模式是包括内科治疗和放疗在内的综合治疗。DLBCL的初始治疗可以选择R-CHOP（R-利妥昔，CHOP-环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松龙）+局部放疗。
FL治疗：根据《中国恶性淋巴瘤诊疗规范（2015年版）》，FL一线疗法为利妥昔+化疗（CHOP或CVP，CVP-环磷酰胺、长春新碱和泼尼松龙）；复发或难治性FL可选择的二线解救治疗方案包括一线化疗方案、含氟达拉滨的联合方案以及所有DLBCL的二线治疗方案。
MCL治疗：根据套细胞淋巴瘤与治疗中国专家共识（2016年版），MCL早期患者（Ⅰ期-Ⅱ期非肿块型且不伴高危因素）采用免疫化疗+放疗，对于严重患者采用利妥昔（R）+化疗方案进行治疗，对于复发/难治性MCL可采用依鲁替尼、硼替佐米、来那度、西罗莫司单药或联合利妥昔单抗治疗。
CLL/SLL治疗：根据2018年新版中国CLL/SLL指南，一线及复发患者的治疗方案中新药依鲁替尼被广泛应用（详见下表）
五.药物选择
1）美国强生公司 Ibrutinib伊布替尼
伊布替尼是全球第一个获批的BTK抑制剂，属于第一代BTK抑制剂。伊布替尼由强生和Pharmacyclics合作开发，于2013年11月获FDA批准上市，2017年8月伊布替尼获批在中国上市。艾伯维在2015年收购了Pharmacyclics公司，获得了伊布替尼的美国市场商业权利，强生则拥有伊布替尼在全球其他国家的商业权利。2016年，伊布替尼在两公司销售收入共30.83亿元，2017上半年为20.36亿美元
适应症方面，伊布替尼（Ibrutinib）目前经过FDA批准的适应症一共有6个，其中5个是肿瘤适应症，主要为血液肿瘤。伊布替尼目前的适应症包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞白血病（SLL），17p缺失慢淋CLL/SLL，套细胞淋巴瘤，华氏巨球蛋白血症，边缘区淋巴瘤及移植性抗宿主病，预计未来在非生发中心型弥漫大B淋巴瘤等适应症上也将得到拓展
2017年8月24日，全球首个口服BTK抑制剂亿珂（伊布替尼）正式获得中国食品药品监督管理总局（CFDA）批准，用于治疗慢性淋巴细胞白血病及套细胞淋巴瘤患者。亿珂（伊布替尼）曾四次被FDA授予突破性药物认定，获得国际奖项“盖伦奖”，截止目前全球85个国家获批超过65000名患者受益，未来将开启中国B细胞淋巴瘤治疗的新纪元！
伊布替尼是世界上首个BTK抑制剂，也是迄今为止最成功的一款BTK抑制剂，但这种现状很快会迎来国产BTK抑制剂的挑战。
2）美国阿斯利康 Acalabrutinib
Acalabrutinib是第二代BTK抑制剂，由于对于BTK具有更高的选择性，其在副作用方面优于第一代的BTK抑制剂依鲁替尼。
Ibrutinib除了抑制BTK这个蛋白，还会抑制别的蛋白，包括EGFR， TEC，ITK等。它的“脱靶效应”（off-target effects）带来许多毒副作用。比如，由于它能抑制EGFR，因此会带来比较明显的皮疹和腹泻，由于它抑制TEC，因此会抑制血小板功能，增加内出血风险。虽然Ibrutinib的副作用比起化疗药物的已经好了很多，但由于抑制其它基因带来的副作用，还是增加了患者风险，降低了患者生活质量，影响了疗效。
在这种背景下，经过多年研究，第二代BTK抑制剂Acalabrutinib诞生了！结果确实让人欣喜。
如果比较套细胞淋巴瘤临床试验中的完全缓解率，二代药Acalabrutinib是40%，一代药Ibrutinib是21%，提高了近一倍。同时，二代药物某些副作用比一代更轻一些，比如腹泻比例从50%下降到了31%，显著出血风险也有降低。Acalabrutinib对于CLL也显示出极强的疗效：客观缓解率高达95%，其中部分缓解率为85%！
3)中国百济神州 BGB-3111
Zanubrutinib 由百济神州自主研发。目前，百济神州正在全球范围开发其单药及与其他疗法联合用药，用于治疗多种血液瘤。相比于百济神州赚足眼球的替雷利珠单抗(PD-1单抗)，BTK抑制剂Zanubrutinib相对低调，但却是百济神州第一个新药上市申请(NDA)。该申请是基于一项关键性 2 期临床研究结果，复发的套细胞淋巴瘤(MCL)患者接受Zanubrutinib治疗，客观缓解率高达84%，完全缓解率更是达到惊人的59%，在中位随访时间为 8.3 个月的情况下，超过半数患者仍处于持续缓解中。根据百济神州发布的公告，该临床试验的完整数据计划在近期的一场医学会议上公布。
Zanubrutinib 最近也获得美国食品药品监督管理局(FDA)授予的快速通道资格，用于治疗华氏巨球蛋白血症(WM)患者。除了全球 1 期临床试验外，一项针对 WM、比较 Zanubrutinib 与已获批的 BTK 抑制剂伊布替尼的全球 3 期临床研究已完成入组。
在中国，百济神州已经完成另外两项关键性 2 期临床研究的患者入组，分别用于治疗 CLL 和 WM 患者。并计划开展一项在复发/难治性 CLL/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者中对比伊布替尼的 3 期临床研究。
2018年8月27日，百济神州官网宣布《中国药监局接受zanubrutinib用于复发/难治性套细胞淋巴瘤的首个新药申请》，表示该公司首个布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂zanubrutinib用于复发/难治性套细胞淋巴瘤的NDA已获得国家药监局（CNDA）的受理，这即将成为百济神州首个自主研发上市的产品。
4）其他药物
国外临床研究
国外目前有14个BTK的抑制剂进入临床阶段，主要用于治疗自身免疫性疾病，例如SLE、SS、RA等；其中开展血液肿瘤适应症的有SNS-062、Tirabrutinib、ARQ-531、GDC-0853
国内临床研究
从国内的情况来看，恒瑞医药是第六家获批BTK抑制剂临床试验的公司。包括恒瑞在内，国内共有六家公司获得CFDA批准进行BTK抑制剂的临床试验，分别是百济神州、导明医药、赛林泰、艾森生物、人福医药和恒瑞医药。其中，百济神州的BGB-3111已经进展到III期临床试验，是目前国内研发进度最快的BTK抑制剂，近日也有消息报道BGB-3111已申报NDA。恒瑞的SHR1459于2017年8月4日获批，于2017年12月开始进行I期临床试验；SHR1266目前正在进行临床前试验。
五,药物价格
对于B细胞淋巴瘤患者，BTK抑制剂是疾病复发后的一个重要选择。
1）伊布替尼是全球首个BTK抑制剂 “First in class”(同类第一)，具有60%左右的客观缓解率，是相对理想的二线用药，但亿珂(伊布替尼)价格较贵，48600一盒，即使考虑赠药，6个月的支出也高达14万元，一般家庭很难承受。
2） 百济神州的Zanubrutinib的临床试验结果，以超过80%的客观缓解率和59%的完全缓解率在数据上是优于伊布替尼的，后续与伊布替尼的对比更是有望冲击“best in class”(同类最优)。至于Zanubrutinib定价几何，只能大致推测会比伊布替尼便宜。暂定3万元/盒。
3）此外，在百济神州的公告中也提到了Zanubrutinib(BGB-3111)的其他临床试验计划。建议相关淋巴瘤的患者，关注并考虑参加临床试验。
六.BTK抑制剂淋巴瘤市场空间测算
根据淋巴瘤流行病学推算，国内每年新发的B细胞淋巴瘤患者人数为54462人，如按每位患者每年花费5万元计算（进入医保前按每年10万元计算，进入医保谈判后会大幅降价），有60%的患者接受治疗，那BTK抑制剂淋巴瘤适应症的市场空间约为16.3亿元。
首创新药的竞争：在首创新药的马太效应优势影响下，me-too（me-better）很难赢得与首创新药的竞争。若没有明显优势，首创新药一般会占市场份额80%，第二家 20%，第三家几乎没有机会。与首创新药的仿制药的竞争：首创新药上市时，一般专利保护还剩下 8 年左右，专利过期，首创新药的仿制药面世，该靶点的所有新药都被仿制药终结。根据新药研发时间，从靶点发现到临床前研究阶段需要 3-5 年，临床需要 5-8年，因此 me-too 新药需要在首创药进入概念性验证之前立项研发才会有可能避免原创药的仿制药竞争。
暂估中国百济神州的BGB-3111占据50%市场份额，每年中国区销售额为8.15亿美元，可销售专利期8年，保守现金流为65.2亿人民币。