一八一七年，亚当斯担任门罗总统的国务卿。亚当斯是美国历史上最有才华、成就最高的国务卿。任职期间，亚当斯取得了美国在加拿大海域的捕鱼权，确定了从明尼苏达州到落基山脉的美国与加拿大边界，还从西班牙手里取得了在他父亲手中失去的佛罗里，并将西班牙势力驱出了俄勒冈地区。
一八二三年，亚当斯说服了门罗总统，只承认获得独立的拉丁美洲国家。亚当斯起草了“门罗宣言”，这个宣言为美国未来一百年来的外交路线制订了“孤立主义”原则：欧洲国家不得在西半球设立殖民地，欧洲国家不得干涉美洲独立国家的内部事务，美国也不干涉欧洲事务。用一句话来概括“门罗宣言”，就是“美洲是美国的美洲。”
反对者中，有前总统杰斐逊和麦迪逊，他们主张接受英国的邀请，发表共同宣言。但门罗最终采纳了亚当斯的主张：“我们这样做，与美国象紧跟在英国军舰后面的小划艇相比，更加坦白，更有尊严。”
对欧洲来说，美国的这个宣言，基本上是自说自话。但没过多久，欧洲列强就发现，从“门罗宣言”宣布的那一天起，美洲就容不得他们横行霸道了。
门罗主义体现了国家制度的先进性对外交的积极影响。从根本上说，外交是内政的体现和延续，先进的制度能激发国民蓬勃向上的朝气，能为外交提供效率和决断，产生积极进取的外交。
当时，欧洲各国的君主制已呈颓势；与此相对的是美国的共和制的生机和活力，美国人对自己的制度充满信心，孤立主义是要将其独特的制度与欧洲大陆的旧制度分隔开来。有先进的制度可供选择，美洲就不会退回到落后的制度。“非殖民原则”和“不干涉原则”包含着共和制优于殖民制的因素。
美国的决策者在实力处于绝对劣势的情况下发表的门罗宣言，是对共和制有充分信心的表现，他们把制度的优越性转化为外交的优势。门罗宣言的发表，是美国作为一个新兴大国登上国际舞台的标志。
亚当斯的意见能够为其他人接受，亚当斯的个人因素固然重要，但更重要的是门罗和其他决策者有着同样的强国理想，美国应该和英国平等。
美国在一八二三年已经是一个大国了，这个国家在当时已经享有它今天所拥有的尊敬了。
美国决策层对于国家强大的信心和决心起到了至关重要的作用。那一刻，美国决策者抓住了机会赢得了列强的认可。门罗主义成了美国外交的“一块基石”，开创了它的外交传统并延续了下去。
门罗时代，国际关系准则是均势外交。崛起的美国，要遵循既有的国际准则，并将其向前推进。美国的制度为国际社会注入了新的选择，它代表了时代的方向。在列强们忙于争权夺势时，美国置身其外，这是对当时的国际关系准则是一个超越。
门罗主义提出了“非殖民原则”，适应了拉美各国寻求独立的潮流，阻止了殖民主义在拉美的复辟，受到了拉美各国的普遍欢迎，是国际关系的一大进步。
“非扩展原则”和“不干涉原则”对当时的欧洲列强的冲击很大，梅特涅诅咒门罗宣言是“邪恶的教义和危险的榜样”。门罗时代，门罗宣言是国际关系的进步，它用道义的力量弥补了美国实力的不足。
按前几届的惯例，国务卿是总统的钦定接班人。但亚当斯对于总统竞选抱着超然态度，这就促成了其他阁员的积极性。财长克劳福德，陆军部长卡洪，和众议院院长克莱都在积极争取提名。
一八二三年，全国性政党大会还没有出现，总统候选人从地区的提名中产生。这一时期的国会的秘密协商总统提名声名狼藉。
一八二四年六月十日，马萨诸塞州议会提名亚当斯为总统候选人。新英格兰地区迅速响应，支持他参选。
肯塔基州议会提名克莱为总统候选人，西部各州纷纷聚集在他的旗下。
财长克劳福德，在只有三分之一人参加的秘密协商会议上成为总统候选人，他的声势最大，因为财政部的官职最多。克劳福德在一八二三年九月中风，险些丧命，前景为之一变。
一八二二年一月，田纳西州一份报纸提名安德鲁・杰克逊为总统候选人。这一建议竟如烈火，立既燃遍大地。八月，田纳西州议会竟为此休会，提名杰克逊为总统候选人。
四位候选人不同程度地支持保护性关税政策。亚当斯的联邦政府支持国内发展计划对选民也有很大的吸引力。奴隶制还不是分裂性的议题。亚当斯有着新英格兰以及制造业集团的强力支持，纽约州也有大批追随者。他竞选班子中的瑟洛・威德，后来成为辉格党和共和党的政治首脑。
杰克逊和克劳福德获得了南方的支持，在西部杰克逊和克莱平分秋色。
一八二四年的投票结果，杰克逊在普选和选举人票中都获得了第一，没人获得过半数的选票。于是，总统将在获票最多的三人中由众院做出决择。获票最多的是杰克逊，亚当斯和克劳福德。
这时亚当斯急了，和克莱谈了两次话，内容没人知道。但克莱把他的票都投给了亚当斯。亚当斯上任后，任命克莱为国务卿。这样亚当斯当上了美国第一位“少数总统”。
当选后的亚当斯主张通过联邦的力量，使人民获得更多的自由，他认为这样的政策不应受到宪法的限制，他是第一位这样做的总统。
在一八二五年的国会咨文里，亚当斯提醒美国人民：“建立政府的伟大目标是改善这个社会契约中的所有签约方的生存情况，任何形式的政府都不能完成其建立的合法目的，除非它能够改善那些作为政府的基石的人们的生存情况”。
他首先强调总统的行政权，并以国家银行作为全国的最高金融机构。另外，他采取保护关税政策以保护国内工业；以联邦的力量保护印地安人，防止各州侵犯其土地。
他提议修建公路和运河网、设立国立大学，建立国立天文台。但当时美国国力有限，亚当斯只实现了坎伯兰公路向西延伸至俄亥俄州的计划以及切萨皮克—俄亥俄运河的建设。
亚当斯的这些理想在当时的美国超过了时代所能接受的程度，当时的美国人很不喜欢联邦政府对地方的干涉，尤其是南方，他们对亚当斯的废奴倾向十分害怕，担心有朝一日会导致奴隶制的崩溃。
一八二八年，亚当斯总统提议对进口工业品征收高关税，保护新英格兰地区的国内企业。杰克逊的支持者极力反对并试图修改提案，他们要求对进口原料也征收高关税，这些原料是新英格兰地区的生产所需，这样，他们就可以扼杀亚当斯的关税政策。
没想到，新英格兰的议员们明知有缺陷，还是投票支持该法令的批准。因此，《一八二八年关税法案》就成了法律，很快它就被称为“可恶的关税”。尽管关税很快回落，该法案还是促使副总统卡洪起草了《南卡来罗纳州申辩书》，声称各州有权废除联邦法律。这为后来的南北分裂提供了依据。
亚当斯没能获得连任。从华盛顿退休后，一八二九年六月，他回到了家乡马萨诸塞的昆西市。
一八三零年九月十七日，波士顿建城二百周年纪念日当天，《波士顿日报》提名亚当斯为普立茅斯的众议员侯选人，克莱是该报的后台。克莱想让亚当斯成为众议员，使他不再成为其下届总统竞选中的对手。亚当斯以高票当选，一洗他在总统选举中“少数总统”的不悦，他是惟一一位离任后又进入众院的前总统。
亚当斯是最勤奋的议员，众院的发言记录中，他的名字出现的最多。亚当斯几乎对所有的问题都发表意见，他遵守程序、遵守议事规则，是最优秀的众议员，他的对手也对他赞不绝口。