肥胖——胰岛功能盛极至衰的起点

国际糖尿病　    

       2型糖尿病的自然病程不仅仅是平均血糖水平逐年升高、抗糖尿病治疗强度越来越大的过程，更是胰岛功能由盛至衰的病理过程。

     肥胖与糖尿病发病率同步增加，揭示着肥胖背景下胰岛功能的动态变化。从肥胖伴高胰岛素血症的糖代谢代偿期到糖耐量受损的失代偿期，然后进入临床糖尿病期，胰岛功能衰竭的进程并没有停止，直至发展到必须外源性胰岛素替代治疗，其中交织着胰岛损伤因素和胰岛再生因素相互博弈，但最终难以逆转胰岛功能衰竭的趋势。胰岛损伤因素的不断加强，是糖尿病进展的关键。

 糖尿病确诊只是标志疾病发展已达到诊断标准，并不能完全体现整个过程。在糖尿病发展过程中，胰岛功能持续缓慢下降。T2DM胰岛功能衰竭可能大致分为5个阶段：1.遗传易感期：个体携带遗传易感基因，易受环境因素的影响，此时血糖处于正常状态。2.代偿性高功能期：由于肥胖、胰岛素抵抗等因素的刺激，胰岛处于代偿性高分泌状态，胰岛素分泌增加，血糖正常或处于临界高值。3.损伤早期：胰岛功能不堪重负，胰岛损伤启动，血糖轻度升高。4.加速损伤期：各种危险因素未能及时去除，胰岛功能损伤加剧，血糖显著升高，出现临床糖尿病。5.衰竭期：胰岛细胞大量破坏，胰岛功能耗竭，残存胰岛功能逐渐丧失，血糖大幅波动，易发展成脆性糖尿病。

　　不同阶段胰岛细胞始终处于代偿和损伤的动态变化，有证据显示在代偿高功能期，鼠胰岛可以随着体重增加持续增长。但是目前人体内胰岛增殖和新生的证据还较少。慢性炎症反映、内质网应激、代谢和氧化应激等多种因素共同作用下，胰岛损伤逐渐超越代偿能力则会产生临床糖尿病。因此准确判断和定位胰岛功能所处状态、评估胰岛损伤程度是合理治疗和及时预防糖尿病的前提。现阶段评价胰岛功能状态主要依靠各类刺激试验，通过检测胰岛素、C肽释放水平，并计算分泌增量、曲线下面积等指标反映胰岛功能，对于少数病例可以通过葡萄糖钳夹试验来精确评估。然而目前这些评估方法各有其局限性，而且对于反映胰岛损伤状态存在滞后现象，因此更为精准和简便的反映胰岛损伤、评价胰岛功能的指标还有待探索。

　　目前临床治疗糖尿病的药物减轻胰岛负担、或替代缺失的胰岛功能。在早期肥胖伴高胰岛素血症时期，研究胰岛维持高功能代偿的机制，可以为早期保护胰岛提供干预靶点。如何在诊断之初，根据胰岛功能状态，制定相应治疗方案而尽可能去保护胰岛功能尤为重要。模拟生理状态下胰岛素分泌的模式，是最理想的治疗方法。不了解胰岛功能所处状态而单纯降低血糖的治疗方式，并不一定适用于所有初诊2型糖尿病患者，从长期来看也是弊大于利。初诊时还存在较高胰岛素水平或严重胰岛素抵抗的患者，不适合胰岛素治疗；胰岛素分泌水平较低患者，不适合选择口服降糖药，而最好采用完全的胰岛素替代治疗；胰岛功能耗竭期的患者，胰岛移植治疗是一种选择。

　　尽管糖尿病的发病机制涉及肌肉、脂肪、肝脏、胃肠道、中枢、胰腺等多系统，但β细胞衰竭是2型糖尿病发生发展过程的核心环节，因此积极探索影响β细胞衰竭自然病程的因素，研究提高β细胞功能、数量及β细胞替代性细胞治疗方法，着眼于胰岛功能保护的个体化、综合治疗方案将成为糖尿病治疗的重要发展方向。