资料来源：申万宏源研究
一.创新药的核心价值
创新药的本质是解决未被满足的临床需求。
创新药的发展与疾病谱的变迁互为因果： 一方面疾病谱的变迁导致创新药向特定领域发展，另一方面创新药的发展又使相关疾病被 有效控制，使预期寿命延长的同时带来了在高龄人口中更容易产生的疾病（aging-related disease），从而改变了原有的疾病谱。创新药与疾病谱变迁互为因果，主线是人类预期寿命的延长，支线是改善老年疾病 患者的生活质量 。
二.人类近代疾病谱的演变
创新药的主线是攻克致死性疾病延长预期寿命，以延长预期 寿命为目的产生了一系列伟大的品种
1）1940 年代青霉素的发现，使得肺结核、恶性细菌感染等曾经的不治之症被有效控制；从 FDA 批准新药按治疗领域分类也可以 看出，60、70 年代新上市的抗感染、麻醉剂创新药数量还比较多。
2） 人 类平均预期寿命从 60 岁向 70 岁迈进，彼时心脑血管疾病成为死亡率最高的疾病；1970 年 代末期开始，普利类等降压药、他汀类等降脂药、氯吡格雷等抗凝药的陆续研发上市，使得绝大多数心脑血管疾病被有效控制。治疗心脑血管领域的创新药数量一直较多，70 年代末期开始至 90 年代达到上市高峰。
3）人类平均预期寿命从 70 岁向 80 岁迈进，恶性肿瘤死亡率逐步提高。免疫疗法、细胞治疗的面世，使癌症变成慢性病成为可能，人类平 均预期寿命有望从 80 岁提高到 90 岁。抗肿瘤药物新药数量在 90 年代之前都较少，因为当时主要以广谱的化疗药物为主，
4）2000 年之后，受益于小分子靶向药与单抗类药物，抗肿瘤新药数量加速上升，目前已经 成为获批数量最多的病种。
支线是随着预期寿命的延长，白内障、类风湿关节 炎、湿性黄斑病变等老年疾病发病率逐步提高。
三.创新药的研发与市场演变
（一）从绝症到慢性病，例：胰岛素之于糖尿病。
1.Me-first 延缓首创药：
当中前期的基础生命科学技术出现且初步商业化应用时，某企业第一次研发革命性创新药，从而达到该疾病谱从绝症到慢性病，例：胰岛素之于糖尿病；
2.Me-too延缓跟随药：
当某革命性创新药及其技术商业化几年之后获得极大商业成功前，生物医药行业有实力的竞争者开始部署科学家和大量资金，开始研发类似技术的跟随型药物。"me-too"药物特指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当。这种旨在避开“专利”药物的产权保护的新药研究，大都以现有的药物为先导物进行研究
3.Me-better延缓改良药：
当某革命性创新药及其技术商业化几年之后获得极大商业成功后，且几家企业研发类似技术的跟随型药物，该药物的利弊情况得到了患者的验证。某一企业的科学家会根据以上经验教训，花费更大的精力研发第二代或者第三代改良药，例如阿斯利康的第二代BTK抑制剂。
4.Me-best延缓最佳药：
当某革命性创新药及其技术商业化几年之后获得极大商业成功后，且几家企业研发类似技术的跟随型药物或者改良药，但是某一企业的科学家会根据以上经验教训和卓越的研发能力，开发出同领域的最佳治愈效果的药物，例如百济神州的BGB-3111
5.延缓仿制药：
当专利期过后，落后的发展国家或者落后的研发实力的国家，会出现仿制药。仿制药是指与商品名药在剂量、安全性和效力（不管如何服用）、质量、作以及适应症上相同的一种仿制品（copy）。世界上将有150种以上总价值达340多亿美元的专利药品保护期到期。到期以后，其他国家和制药厂即可生产仿制药
（二） 从慢性病到治愈，例：索非布韦之于丙肝 。慢性病到治愈的药物具有革命性，但是治疗效果太强反而一次性消灭了需求。
1.Me-first 延缓首创药：
当中后期的基础生命科学技术出现且初步商业化应用时，某企业第一次研发革命性创新药，从而达到该疾病谱从慢性到治愈。
2.Me-too 治愈跟随药：
当某革命性创新药及其技术商业化几年之后获得极大商业成功前，生物医药行业有实力的竞争者开始部署科学家和大量资金，开始研发类似技术的跟随型药物。"me-too"药物特指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当。这种旨在避开“专利”药物的产权保护的新药研究，大都以现有的药物为先导物进行研究。
3.治愈仿制药：
当专利期过后，落后的发展国家或者落后的研发实力的国家，会出现仿制药。
（三）结论
1）纵观最近 40 年来的重磅药历史，我们认为一个病种从绝症向慢性病转换时，最容易产生重磅炸弹药物。 因为绝症到慢性病的过程，是一个存量患者扩容的过程。从最开始的溃疡类药 物到降血压类药物、降糖类药物、降脂类药物，慢性疾病类药物是榜单上的常客，索非布 韦等猛药往往成为昙花一现。
2）另外 90 年、2000 年畅销药还以心脑血管类创新药为主，2010 年以后肿瘤类创新药逐渐成为主角。
（四）创新药研发的四个周期模型分析
我们认为完整的创新药研发周期由 4 部分组成，可持续 40-50 年，核心驱动力是大 病种被治愈或有效控制，具体可以分为技术积累期、研发突破期、销售黄金期、衰退期。
我们总结了上一轮以攻克心脑血管、糖尿病为驱动的创新药周期，大周期之下又存在着部 分病种的被治愈的小周期（索非布韦等），以及以改善生活质量为目标的药物小周期（质 子泵、阿达木单抗、康柏西普等）。
第一时期：心脑血管药物-技术积累、理论突破期（1950-1970）
1953 年，沃森和克里克发现了 DNA 双螺旋的结构，开启了分子生物学时代。从此遗 传学、生物学研究深入到分子层次，分子病理学的建立促使病理学从细胞和亚细胞水平深 入到从分子水平。随着病理学研究的深入，许多长期未被认识的疾病的病因、发病机制被 阐明，以生物靶点为目标的研发理念逐渐深入人心，我们将 1950 年-1970 年这一段时间 定义为技术积累期。在此阶段许多著名的药物靶点被发现，如钙离子通道、H2 受体、质子 泵被发现和认识，为药物研发高峰期的到来打下基础。
从发现潜在靶点，到化合物筛选，再到最终上市可能需要 20 年左右时间。比如质子泵 这一靶点最早于 1967 年被瑞典科学家 Ivan 发现，第一款质子泵抑制剂奥美拉唑 1988 年 才面世。最近两三年大热门的免疫疗法 PD-1 抑制剂，其对应的 PD-1 cDNA 早在 1992 年 就被分离发现了。技术积累期的一些看似不经意的基础研究工作，奠定了之后创新药研发 大爆发的基础。新靶点发现一般领先于新药发现十几年，属于先行指标，基础积累的投入 更多来自于大学、政府等非盈利机构，是一个国家综合国力的体现，不过落后者可以通过 跟随式创新坐享领先者的研究成果，如 80 年的日本制药工业以及 2010 年之后我国的制药 工业，我们下文将具体展开分析。
第二时期：心脑血管药物-研发突破期（1970-1990）
伴随着基础技术积累到一定程度，研究成果开始产业化，经历了 7-8 年的临床实验之 后，重磅药物开始集中上市，我们将 1970 年-1990 年的这一阶段定义为研发突破期。我 们今天耳熟能详的很多仿制药品种，曾经都是 70、80 年代获批上市的明星创新药：1977 年，第一个 ACEI 类药物卡托普利上市，打开了高血压治疗的全新局面；同年，第一个 H2 受体阻抗剂雷尼替丁上市，标志着胃酸分泌过多第一次被有效控制，该药也在 1986 年成为 历史上首个超过 10 亿美金销售额的重磅炸弹；1982 年，重组人胰岛素上市大幅降低了 I 型糖尿病患者的用药成本，患者带病生存期期大幅延长，从本世纪初的不足 14 岁上升到世 纪末的 74 岁； 1987 年，第一个他汀类药物洛伐他汀上市使得患者血脂被有效控制，副作 用比上代降脂类药物大幅降低。
第三时期：销售黄金期（1980-2000 年初）
药品从上市到放量达到销售峰值一般需要 5 年~10 年时间，所以产生了递延效应。总 体上来说，1970 年代末获批上市的创新药，递延 5~10 年左右自 80 年代起集中开始放量。重磅药品放量伴随着创新药企市值大幅增长，投资医药股迎来丰收期，我们将 1980 年代 -2000 年初这段时期定义为销售黄金期。
销售黄金期是创新药企市值增长最快的时期，拥有那个年代最重磅创新药品种的企业 产品放量，与竞争对手差距进一步拉大，行业集中度提高。我选取了 Bloomberg 生物科技 板块最大市值的 10 家公司与整个医药板块市值的比值，TOP10 Pharma/医药板块的比值 从 1980 年的 39.84%在 1990 年达到 59.14%，在 2000 年该比值高达 66.05%，之后该比 值开始下降，主要是因为创新药专利保护过期，行业集中度降低。
具体的量化分析可以参考美国学者埃弗雷特·M.罗杰斯《创新的扩散》中提出的理论， 罗杰斯指出，创新事物在一个社会系统中要能继续扩散下去，首先必须有一定数量的人采 纳这种创新物。通常，这个数量是人口的 10％-20%。创新扩散比例一旦达到临界数量，
扩散过程就将起飞，进入快速扩散阶段。我们认为创新药的上市放量过程依然遵循罗杰斯 的理论，基于医生群体天然的偏向于保守的职业属性，其扩散速度往往还慢于其他消费品。 我们认为 15%的专科医生开始接受某种创新药，以及 15%的潜在患者开始使用该创新药，
是两个重要的时点，在此之前追赶者有较大概率反超领先者，在此之后先发者产品会快速 放量奔向饱和点，给追赶者留下的市场空间就很少了。
第四时期：衰退期（2000 年初至今）
心脑血管、糖尿病等大病种疾病被攻克之后，其它大病种如癌症、阿尔兹海默的研究 进展缓慢，未能形成新的重磅药物。而跨国制药公司 80、90 年代上市的重磅药物经过十几 年的专利保护后，专利在 2000 年之后陆续过期，据统计仅 2009-2011 三年间就有销售额 近 800 亿美元的药物核心专利到期，包括氯吡格雷、阿托伐他汀钙、多奈哌齐、孟鲁司特、缬沙坦、多西他赛等。以阿托伐他汀钙为例，其仿制药 2012 年上市价格仅为 2011 年立普 妥价格的 1/12。
然而，创新药企业的衰退期恰恰是仿制药企业扩张的黄金期，近 1000 亿美元的专利药 市场在专利过期之后变成了 100 亿-200 亿美元的仿制药市场，以色列仿制药巨头 TEVA 以 及印度药企提前布局抢首仿，2000 年之后快速扩张，我们在下文中会有具体分析。
五.癌症创新药研发周期理论案例分析
(一). 基础技术积累期（1990-2011）
基础技术积累已经完成：2000年以来人类基因组学突飞猛进，对肿瘤的发病机制有了更加深刻的认识，发现了一系列与肿瘤生长相关的基因、蛋白质（酪氨酸激酶、内皮抑素等），基因测序与循证医学得以相互交叉，精准医学的理念逐渐深入人心，这一切都确定了免疫治疗、靶向治疗的理论基础；另一方面CRISPR-CAS9等基因编辑技术为细胞治疗提供了技术实现手段。
肿瘤药的发展自1940年开始经历了三次革命，分别为化疗、靶向药、免疫治疗+细胞治疗。2011年免疫疗法的问世带来了使肿瘤成为慢性病的希望，援引《Science》杂志的评价：“This year marks a turning point in cancer”，使我们确信肿瘤领域的研发突破期已经到来了。
1.1940-1990年代，化疗药物：顺铂、砒霜、多西他赛、紫杉醇等。常用的化疗药物有几十种，机理各有不同，但是无论机理如何，它们作用都是杀死快速分裂的细胞，但是化疗药物的死穴是它们并不能区分恶性细胞还是正常细胞，因此化疗药物在杀死癌细胞的同时，也会杀死大量人体正常分类细胞。
2.2000至今，分子靶向药。由于普通化疗的治疗指数低，副作用强，科学家一直在寻找特异性杀死癌症细胞而不影响正常细胞的治疗手段。70年代致癌基因的发现使这个想法成为了可能，科学家开始尝试开发特异的药物来抑制癌症独有的致癌基因。2001年第一个分子靶向药格列卫（Gleevec）在2001年横空出世，让BCL-ABL突变基因慢性白血病病人五年存活率从30%一跃到了89%。
第一次是1940年后开始出现的细胞毒性化疗药物（cytotoxic chemoherapy），现在绝大多数临床使用的化疗药物都属于这一类。常用的化疗药物有几十种，机理各有不同，但是无论机理如何，它们作用都是杀死快速分裂的细胞，因此对癌症有不错的效果。
但是化疗药物的死穴是它们并不能区分恶性细胞还是正常细胞，因此化疗药物在杀死癌细胞的同时，也会杀死大量人体正常分类细胞，这就是为什么化疗对骨髓细胞，肝细胞，消化系统等都有非常严重的副作用。临床上化疗药物的使用剂量必须受到严格控制：太少药物不能起到杀死癌细胞的作用，太多药物会产生过于严重的副作用，对病人造成”不可逆伤害”，乃至死亡。
有个好例子帮助大家理解化疗药物的毒副作用：砒霜 (三氧化二砷)，这个帮助潘金莲和西门大官人毒杀了武大郎，臭名昭着的“中国好毒药”，现在被重新包装了以后，取了个洋气的名字Trisenox，居然被FDA批准在美国临床上发光发热，用于治疗白血病！这一方面说明任何事情都不绝对，坏蛋也有利用价值，另一方面也说明了化疗药物里面鱼龙混杂，不问出身。事实上所有化疗药物只要剂量够高，都能当毒药用，杀人不眨眼。
药物开发有个专业名词叫“治疗指数“ (Therapeutic Index)，描述的是产生治疗效果的最低剂量和产生严重副作用的最低剂量之间的差异。治疗指数越大，说明药物越特异，越好。一般的化疗药物的治疗指数都不是特别大，相反抗生素的治疗指数就很大。
第二次革命是20世纪90年代开始研究，2000年后在临床上开始使用的靶向治疗 (Targeted Therapy)。由于普通化疗的治疗指数低，副作用强，科学家一直在寻找特异性杀死癌症细胞而不影响正常细胞的治疗手段。70年代致癌基因的发现使这个想法成为了可能，因为很多突变的致癌基因在正常细胞里都不存在！
所以科学家开始尝试开发特异的药物来抑制癌症独有的致癌基因。这类药物可以选择性杀死癌细胞，而不影响正常细胞。第一个真正意义上针对癌症突变的特异靶向药物是2001年上市的治疗BCL-ABL突变基因慢性白血病的格列维克 (Gleevec)。这个药物的横空出世，让BCL-ABL突变基因慢性白血病病人五年存活率从30%一跃到了89% （2）。第二次革命出现了！
格列维克这类靶向药物之所以比普通化疗好，就是因为它对正常组织的毒性小，“治疗指数“比较高，病人可以接受高剂量的药物而不必担心严重副作用，因此癌细胞可以杀得比较彻底。目前药厂研发的多数新药都是靶向治疗药物，可以预见在未来10年，应该会有几十种新的靶向药物上市。
第三次革命就是我们正在经历的免疫疗法的成功！免疫疗法，相对传统化疗或靶向治疗，有一个本质逻辑区别：“免疫疗法”针对的是免疫细胞，而不是癌症细胞。
以往，无论手术，化疗还是放疗，我们的目标都是直接去除或杀死癌细胞。我们慢慢发现这个策略至少有三个大问题：（一）化疗，放疗都是杀敌一千，自损八百的勾当，在杀死癌细胞的同时都极大伤害病人身体，包括大大降低免疫抵抗力。（二）每个病人的癌细胞都不一样，所以绝大多数抗癌药，尤其是新一代的靶向药物，都只对一小部分病人有效。（三）癌细胞进化很快，所以抗药性很容易出现，导致癌症复发率很高。
”免疫疗法“的靶点是正常免疫细胞，目标是激活人体自身的免疫系统来治疗癌症。因此相对上面三点传统治疗中的缺陷，”免疫疗法“ 在理论上有巨大优势：（一）它不直接损伤，反而增强免疫系统。（二）可以治疗多种癌症，对很多病人都会有效。（三）可以抑制癌细胞进化，复发率低。
（二）生物靶向治疗、免疫治疗研发突破期（2010-2030）
2011年免疫疗法的问世带来了使肿瘤成为慢性病的希望，援引《Science》杂志的评价：“This year marks a turning point in cancer”，使我们确信肿瘤领域的研发突破期已经到来了。
1.生物靶向治疗研发突破期为2001-2021年
第一个真正意义上针对癌症突变的特异靶向药物是2001年上市的治疗BCL-ABL突变基因慢性白血病的格列维克 (Gleevec)。这个药物的横空出世，让BCL-ABL突变基因慢性白血病病人五年存活率从30%一跃到了89% 。第二次革命出现了！
2.免疫治疗研发突破期为2011年-2030年
2011年，百时美施贵宝上市了第一个真正意义上的癌症免疫激活药物Yervoy（ipilimumab，易普利姆玛）。Yervoy的上市并没有在市场上掀起太大波澜，原因是它虽然增加了病人生存时间，但很多病人对它没有反应，而且它的副作用比较厉害，看起来不像是一个革命性的药物。
到了2013年，作用于相同靶点PD-1的两个新药物，施贵宝的nivolumab（商品名：Opdivo）和默沙东的pembrolizumab（商品名：Keytruda），发布了令人震惊的临床效果：在所有已有治疗方案都失效的黑色素癌晚期病人（多数癌症已经转移）身上，这两个药物让60%以上的病人肿瘤减小乃至消失了超过2年！要知道，这些晚期转移病人平时的生存时间只能以周计算。以前任何一个有效的化疗或者靶向治疗药物的目标都是延长1~2个月的生存时间，而现在免疫药物让60%以上的病人活了超过2年 (3-4)！
这就是第三次革命！
（三）目前情况（2020-2040）
我们判断我们正处于新一轮创新药周期的第二阶段， 把握这段投资机会，就要复制日本在80年代、90年代的跟随式创新。未来在医保控费的形势下，最为得利的是既能满足临床需求又能兼顾补贴医疗机构收入需求的国产品种。其中百济神州、恒瑞医药、信达生物、复星医药等都是此类企业。我们正在开启吧癌症生物制药靶向药和免疫治疗的销售，销售黄金期是创新药企市值增长最快的时期，拥有那个年代最重磅创新药品种的企业 产品放量，与竞争对手差距进一步拉大，行业集中度提高。
其中目前经济寒冬，而且资金变现工作基本完成，天时地利人和已具备，所以可以行动了。
六.投资建议（只是给自己建议，不对他人形成意见和建议）
1.中国生物制药业发展历史
2.中国生物制药业跟随式创新（Follow-on）正在进行时
上个时代的赢家辉瑞、默克、赛诺菲等都拥有那个时代最畅销的心脑血管药物，这个时代的赢家还没完全成型，但是大概率会在几个药企中产生：净利润67亿美元，研发费用90亿美元，手握第一个细胞疗法的诺华制药；净利润96亿，研发费用115亿美元，手握一系列肿瘤单抗的罗氏制药；亦或净利润39亿，研发费用101亿美元，手握PD-1神药Keytruda的默沙东。
对于国内药企来说也无需被跨国药企动辄百亿美元的研发费用吓倒，我们前文已经分析了欧美药企研发回报率低，研发效率国内更高。身处研发突破期的我国药企完全可以模仿80年代的日本，坐享欧美前期基础研究成果做跟随式创新。 根据我们的创新药周期理论，这一轮新的创新药周期是以攻克肿瘤为驱动的，抓住攻克肿瘤这一历史主升浪的公司才能成为这个时代的赢者。大企业一定要做大病种，这个时代的大病种是肿瘤，肿瘤药物的竞争将成为巨人的游戏。
附注：根据我们创新药周期理论，1970年-1990年是全球创新药的研发突破期，本章我们将回顾日本药企如何在1980年代把握住这波周期，快速做强做大。 与尚未改革开放的中国不同，日本现代制药工业在上世纪70年代以仿制药起步，龙头药企恰好赶上了80年代创新药的研发突破期，从而缩小了与欧美药企研发领域的差距。由于彼时日本药企自身研发基础仍然薄弱，难以实现首创新药（First-in-class）的突破，所以大部分药企采取跟随式创新（Follow-on）的策略。下面的例子是拜耳原研的硝苯地平以及日本80年代上市的“创新药”尼卡地平，可以看出二者左侧化学结构完全相同，按照第一三共的说法尼卡地平右侧官能团可以增加选择性以及延长半衰期。
欧美70年代开始的研发爆发期，给日本制药工业带来了千载难逢的机遇，坐享了欧美50年代-70年代十几年的基础理论红利，节省了时间、经济成本。欧美重磅创新药物上市之后，日本药企往往在几年之内就能上市同一靶点的跟随式创新药物，伴随日本药企自身技术的积累，这种时差有逐步缩小的趋势，从80年代的5年左右到90年代已经下降到2年左右，不仅如此，90年之后上市的兰索拉唑、坎地沙坦酯等创新药在副作用等方面较原研药品有相对优势，完成了从me-too向me-better药物的转型。
虽然日本制药行业在创新药领域自80年代开始取得了长足的进步，但是由于药品上市与达到销售峰值存在滞后效应，80年代日本医药市场的畅销药品还比较少见到这批创新药的身影，反而仍然是日本版本的“神药”大行其道，一个例子：云芝多糖K（Krestin），是一种从多孔菌科植物提取的高分子糖肽聚合物，具有化学惰性，对人体几乎没有作用。在美国和欧洲等发达国家，云芝多糖K由于缺乏有效性，未能获得监管部门的批准。然而在日本，该产品由于绝对的安全性成功上市，临床应用于抗肿瘤，1986年成为日本畅销药冠军，销售额高达2.96亿美元，占当时肿瘤药市场规模的7%。而同样是1986年，GSK的创新药雷尼替丁成为历史上首个销售额超过10亿美元的重磅炸弹药物。
我们认为日本80年代创新药的萌芽与我国2008年到2017年的状态很类似，虽然部分走在前面的药企以me-too类创新为突破口，已经开始了多年的研发积累，但是市场仍以中药注射剂等特色处方药为主。
日本90年代之后，创新药逐渐凭借治疗效果完成对“神药”的替代，清流第一次成为主流。彼时的日本人口结构老龄化、医保控费等背景与此时的我国非常相似，市场上有很多关于这方面的研究这里不再做展开，形似日本而走中国自己的特色是我们对未来的判断。
3.生物靶向和免疫治疗，哪几家企业在做，不同企业有不同性格？
肿瘤药的竞争，将是从研发到销售的竞争，能否卖好肿瘤药最考验药企的综合实力，小药企即使有一两个不错的单抗品种，也难以与巨头抗衡。从确定性的角度，最为看好：
（1）2010开始专注研发免疫疗法的百济神州；
（2）已经布局了PD-1、细胞疗法、拥有一揽子靶向药的恒瑞医药；
（3）携手Kite布局细胞治疗，子公司复宏汉霖处于国内单抗一线梯队的复星医药；
（4）信达生物等。
（整理完毕，本文整理资料选自申万宏源：《创新药深度报告——研发周期理论，研发回报率研究》）