上市二十年，才靠小鼠赚了钱
出品丨虎嗅科技组
作者丨石晗旭
封面丨视觉中国
继吉利德后，另一家生物制药公司Regeneron（下称“再生元”）也开启了“老药新用”的新冠肺炎临床试验。
这次启用的“老药”Kevzara，是由再生元和法国制药巨头赛诺菲联合开发的抗炎药。与尚未上市的瑞德西韦不同，Kevzara已于2017年获美国食药监局（FDA）批准上市，用于治疗类风湿性关节炎。
Kevzara注射液，商品名sarilumab
这不是再生元和吉利德的第一次同台竞技。此前埃博拉病毒爆发时，双方已经有过一次交手。结果是，再生元开发的药物Regn-EB3疗效吊打吉利德的瑞德西韦。
除此之外，再生元研究团队宣布已通过自有Veloclmmune小鼠平台，获得了上百种全人源化病毒中和抗体，并从新冠肺炎患者体内分离出候选抗体。
接下来，再生元将从这些候选抗体中，基于它们与新冠病毒刺突蛋白的结合能力等特性筛选出最有效的两种抗体构成“鸡尾酒疗法”，并投入疫苗研发。
消息公布后，美国投资研究机构Zacks将再生元股票纳入它的第一排名（Zacks Rank #1），即评级为强力买入。Zacks预计，再生元当前和下个季度预期收益增长率分别为41.4%和21.3%。
这家在国内鲜为人知的生物制药公司是从一张餐巾纸开始的，成立仅仅3年就上了市；在之后20年间却一直只闻科研、没有落地，资金链几度在断裂的边缘，但又能被赛诺菲、拜耳等巨头看中并选为合作对象。
实际上，由于医药行业的特性，跟再生元一样经历钱荒、研发折戟、战略调整的公司，无论在国内还是国外，还有很多。
但能坚持20年研发、还能逆势下完成超车的，实在太罕见。
但如今，已经32岁“高龄”的再生元，市值已经超过500亿，手握最牛眼药Eylea（一年能卖50多亿美元），还有30多款药已经上市或正在临床试验。依靠技术平台的授权，再生元一年也还能赚上几个亿美元。
生物制药界神话
虽然再生元在国内名气并不大，但这家市值超过500亿美元的生物制药公司，曾经被《福布斯》誉为业内的一个神话。
神就神在，在高成本、高风险、长周期的生物医药行业中，再生元研发的效率和成本令各大巨头都失色不少。
Regeneron的CSO George Yancopoulos（左）&CEO Leonard Schleifer（右）
根据《福布斯》的报告，对研发实力较强的公司来讲，每款药物的平均研发成本为43亿美元，巨头如赛诺菲则花费更多，高达100亿美元。
相比之下，再生元能将这一数字压缩到7.36亿美元。
结果是，在去年全年营收78.53亿美元的情况下，再生元的净利润达到了21.16亿美元，净利润率29.95%，高于默沙东、艾伯维、吉列德等体量更大的企业。
再生元的王牌在于技术。尤其是Veloclmmune这一全人源化抗体转基因小鼠平台。
如果我们稍加留心，不难发现最近国内外批准的肿瘤新药往往叫做“xx单抗”。
抗原入侵后，人体内会产生不同的抗体与之斗争，但这种抗体往往是不能预估的。而单抗全称单克隆抗体，由单一免疫B细胞克隆产生，仅针对某一特定抗原表位，能够通过生物方法制备我们所需要的精准武器。
与化学药物相比，单抗是在确定病变细胞的特异性后进行研发，就像精确制导一样，对疾病更有的放矢。比如我们常常听到的PD-1，在治疗淋巴瘤、肝癌、胃癌、宫颈癌等方面就有非常突出的疗效。
再生元正在启动新冠肺炎临床试验的Kevzara也是一种单抗药物。它瞄准的靶点是IL-6，是人体细胞受到刺激后分泌的、将导致我们产生一系列发炎反应的蛋白质。
根据中国科学技术大学研究发现，在新冠肺炎危重症患者中，在病毒刺激下高度活跃的IL-6是导致其急性呼吸窘迫综合征这一炎症免疫反应的关键元凶。
这也意味着，如果能够阻止IL-6的过度活跃，患者发热、呼吸困难的临床症状将有所缓解。这也正是Kevzara的作用机制。
也正因如此，单抗现在已经成为生物药领域中的新星。
随着单克隆抗体药物从鼠源单抗发展到全人源化阶段，可以产生天然性更好、类型更丰富抗体的转基因小鼠技术发挥了重大作用。
截至去年11月，FDA累计批准了30款全人源抗体药物，其中有21款来自转基因小鼠技术。
简单来讲，转基因小鼠技术是用人类基因替代老鼠体内关键的抗体生成基因，而后由小鼠接触抗原，免疫并形成抗体——这种抗体正是我们针对某一疾病想要的。
转基鼠
转基因小鼠制备过程图示
小鼠体内的抗体再经过基因处理，即可获得100%的人体抗体作为候选抗体，进一步研发即可获得全人源抗体药物，攻克目标疾病。
再生元的Veloclmmune小鼠就是用人抗体重链可变区和轻链可变区基因，分别原位替换小鼠抗体基因的可变区片段。也就是说，Veloclmmune小鼠的重要基因，已经全部被人类的替代。
说起来容易，但实际上氨基酸序列的替换操作十分费力。而Veloclmmune可以一次性将600万个人类DNA植入实验小鼠基因组内，从而大幅缩短研发周期，且如前文所述，可以一次性获得大量候选抗体。
赛诺菲、拜耳等巨头因此对再生元青睐有加，主动找来成为其抗体产品的研发和推广合作方。另外一些药企则成为了该公司的“客户”，向其支付使用Veloclmmune的授权费。
总部位于东京的药企Astellas正是其中之一。再生元授权Astellas使用Veloclmmune开发药物的许可协议将持续到2023年，总价超过2.9亿美元。
据悉，除了2.9亿美元的固定授权费用外，Astellas还将按照产品销售额付给Regeneron“提成”。
这个平台也成就了再生元自身的药品研发。其已经上市销售的拳头产品眼科药品Eylea、特应性皮炎/哮喘靶向药Dupixent及降血脂药物Praluent等均为其营收做了很大贡献，此外还有20多款药品正处于临床的各个阶段。
上市二十年才赚钱
罗马不是一天建成的。
1988年，34岁的Leonard Schleifer决定结束自己的学术生涯，再造一个基因泰克。
在他看来，自己还需要一个顶尖的生物科学家帮忙，就找到了George Yancopoulos。后者刚刚拿到哥伦比亚大学医学院医学博士和免疫学博士双学位，被导师视作生物制药界的奇才。
Schleifer在同事父亲的介绍下又认识了美林证券风投部门的George Sing。二人见面时，Schleifer在餐巾纸上写下的设想打动了后者，拿到了初始的100万美元投资。
自此，再生元诞生，Schleifer和Yancopoulos成为了核心的两个灵魂：前者把控商业，任CEO；后者专注研发，任CSO。
1990年，其正在研发的三款新型神经生长因子尚处于概念阶段，就得到了安进的关注。当时已经颇为庞大的安进决定出资1500万美元能支持他们的研发，再生元声名鹊起。
第二年，再生元就完成了纳斯达克上市，募资9000万美元，同时宣布神经生长因子进入临床试验阶段。
然而，Schleifer进军阿尔茨海默症等神经系统疾病的想法很快碰了壁，由于受试患者毒副反应过高且疗效并不显著，药物的临床试验提前终止了。
这不只是对二人激情和憧憬的打击，更是直接将再生元打入了弹尽粮绝的绝境。
绝境中，Schleifer请来了前默沙东CEO Roy Vagelos担任董事长。Vagelos直接指出了公司面临的两个问题：
1、再生元最明显的优势在于对细胞信号传导方面的研究，应当调整研发方向，不要继续受限于神经系统疾病的研究；
2、高校实验室里高度理想化的那一套是行不通的，任何一个科学概念，只有通过了严苛的人体实验来证实疗效，才能算得上真正的成功。
其实放到今天来看，这两个问题仍然是很多医药公司必须思考和解决的。
战略调整并不容易，尤其是在高成本长周期的医药行业。接下来漫长的时间里，再生元都在风雨飘摇中度过，即便有赛诺菲、拜耳这样的巨头相助，但在药品真正上市之前，公司无法摆脱“徒有科研能力”的评价。
直到20年后，2011年底，再生元才突破了这个0——其用于治疗湿性黄斑变性的Eylea终在美国获批上市。而次年，Eylea就占据了这个领域22%的市场，并在拜耳的帮助下销往美国以外的市场。
Eylea注射液
这20年里他们还有更大的收获。在Yancopoulos看来，药物研发成功的关键在于开发更易发现生长因子的技术；而要保证药物成功，则需要更理解人体机能。
Yancopoulos的信念和坚持，最终促成了再生元两大技术平台，一个是前文提及的Veloclmmune，另一个是Trap——可以更好捕获生长因子。Eylea便是基于后者开发的。
基于这两个平台，再生元自身的药物研发也加快了不止一点点。现在，再生元还有二十多款药物分别处于临床的三个阶段。
没有什么比结果重要
是什么让再生元挺过了没有成果落地的二十年？
单拿小鼠平台来看，BMS收购的HuMab是最早出现的，且在一段时间内形成了垄断优势，累计获批10个抗体药物。稍晚出现、被安进收购的Xeno则在稳定性上优于前者，至今已有6个基于此平台研发的抗体药物获批。
然而，被巨头并购后，两个平台失去了市场自由，业务更多局限在公司内部项目中。
相比之下，如今，Veloclmmune的质量和效率在业内更能大放光彩。虽然到目前为止，经Veloclmmune研发的全人源抗体药只有4个已经上市，但在临床III、II、I期拿着号码牌的药物还有几十个。
这一切与Yancopoulos坚持科学分不开，也与Schleifer通过各类预授权等方式赚钱、艰难支持Yancopoulos研究分不开。
一位生物医药业内人士告诉虎嗅，就连再生元的董事中科学家都超过了半数。可以说，商业化成功的再生元其实一直是被科学家包裹着的。
而反观国内，还有很多医药从业者们对科学是缺乏敬畏的。
早先能投得起药的大多是实业老板，不懂科学只想赚钱，科学家往往只能断臂求生。一些药企不断出来收割智商税，运气不好，捞一笔就走；运气好，没准能捞到上市再割韭菜。
从2017年隐隐出现的医药泡沫，让这个行业也开始讲故事了，讲得好比做得好的要多得多。
不过好消息是，越来越多具备医学背景的人在进入投资领域，这些医药投资人可不想听故事。
依然以小鼠平台为例，鼎晖创新成长投资执行董事柳丹认为再生元之所以能被公认为领域内第一，主要是已经过现实的考核。
“衡量基因置换率、植入的基因序列是否是全人源等技术壁垒的东西可以说出一大堆，但这些都是虚的。最核心的只有一条，就是这个平台上有没有出过东西（药品）。”
我是虎嗅科技组的石晗旭，关注生物医疗、前沿医学，微信：shx0427，欢迎行业人士聊天爆料（加微信备注身份）。
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