行业观察 | 十年再回首，贝瑞基因周代星：开启新的征程

文| 辛颖

受到新冠疫情刺激的不只有“接地气”的地摊经济，还有“高大上”的基因测序行业。过去数月，频繁出现的核酸检测，让全国人都熟知基因测序。在此之前，只有对孕妇进行的无创DNA产前检测（NIPT），是为数不多的被批准商业化的基因测序产品。

2020年5月，距离周代星着手将NIPT落地中国已有十年，他所参与创立的贝瑞基因也在这一市场领跑了十年。

随着基因测序的应用不断拓展，200余家公司涌入赛道，下一个十年，贝瑞基因是否还能保持优势？

新的竞赛在肿瘤检测领域展开。2017年8月，贝瑞基因将肿瘤业务独立出来，成立和瑞基因。此时竞争者已如雨后春笋，同一赛道的多家企业已经启动上市融资计划，没有了先发者的光环护佑，和瑞基因能否后来居上？

这样的竞争格局是创业之初周代星就预料到的，竞争没有增加周代星的焦虑，反而是信心。他对和瑞基因目前能够处在头部梯队感到满意，“这条路还很长”。

对基因测序产业的未来，周代星认为，这一行业正推动全球医疗健康的一次观念革新。传统的健康投入集中在药物和治疗，而不是在如何更早的发现疾病。基因测序想成为“预言家”，改变这种失衡，通过基因测序帮人们发现那些尚未被发现的疾病。

5年后，癌症患者基因检测率有望达50%-80%

在2020年底前实现肝癌早筛项目落地，在医院以特检形式进入商业化，是贝瑞基因参股子公司和瑞基因目前最主要的任务。自2013年成立肿瘤业务部以来，贝瑞基因为此筹备7年。

2013年，贝瑞基因在北京的实验室收到了一批来自合作医院不到500份的血液样本，用于肿瘤基因检测产品的早期研究。

这次试验研究的目的，是探寻能否通过DNA的一种特殊变化——甲基化——来判断普通人是否患有肿瘤。

其中一位女性异常高的甲基化指标引起了他们的注意。周代星认为，“根据我们以往的试验数据推算，这位女性如果不是怀孕了，那么就有很大可能患有肿瘤。”

医院第一时间给出了反馈，这位女性当时没有怀孕，也不是肿瘤患者。然而跟踪一段时间后发现，血液样本的主人确实怀孕。这不但证实了试验数据的可靠性，同时也提醒他们，甲基化指标受到的影响因素复杂，后续试验中还出现了怀孕、年龄等干扰因素。

因此，周代星认为，仅凭甲基化一项指标，来判断患者是否有肿瘤，难度太大。而要完全排除其他因素的影响，所需研究成本非常高。

基于此，贝瑞基因迅速调整战略：首先，增加了多种维度的指标来辅助确诊，其次，将研发范围圈定在患癌比例更大的高危人群中。

需要不断试错的肿瘤检测产品研发道路更为漫长，尤其是与贝瑞基因的NIPT从筹划到进入临床只用了一年相比。

虽然NIPT商业神话难被复制，但肿瘤检测却有着更大的市场前景。一旦产品本身成熟，市场扩张或更加迅速。NIPT发展至今，中国每十个孕妇中，约有2到3人做过NIPT，市场渗透率在20%以上。

周代星认为，随着靶向药物增多，突变基因明确，肺癌患者做基因检测的渗透率，在未来的3年到5年，预计可达到50%-80%。这意味着，大部分的肺癌患者，未来会通过基因检测来确定治疗方案，选择药物。

根据中国国家癌症中心2019年报告，肺癌、肝癌位列死亡率最高的两大肿瘤疾病。中国肝癌患者的5年生存率仅为10%，绝大多数患者在确诊时已处于中晚期。不同于肺癌药物的不断突破，肝癌的治疗药物相对较少。因此突破方向集中在更为前沿的肝癌早筛。

癌症早筛产品希望做到的，一是在医学影像还不能观察到明显肿瘤时，使用基因产品能够明确测出；二是做到比传统的筛查方法准确度更高、漏诊率更低。

2018年，和瑞基因联合国家肝癌科学中心、南方医科大学南方医院发起了全国多中心、前瞻性肝癌极早期预警筛查项目（PreCar），项目包括了18家合作医院。

在2019年CSCO大会上，南方医科大学南方医院的侯金林教授公开介绍项目数据：能够相较现有诊断金标准提前6-12个月筛查出极早期肝癌患者，特异性96%、灵敏度93%。将转癌患者的5年生存率将提升5倍以上。

周代星介绍，根据2019年公布的项目阶段性数据，针对3000多名肝硬化患者跟踪监测发现，经过PreCar模型筛查出的第一批55例肝癌极高危人群，在随后6个月内的随访中，已有8例被确诊为新发早期肿瘤，较完成随访患者的转癌率富集了13倍以上。尤其值得注意的是，这部分患者的肿瘤大小都在0.8~2.5cm之间，全部处于肝癌早期（0期+A期），其中约75%处于肝癌极早期（0期）。这些患者的肿瘤出现，既没有侵入附近的组织，也没有扩散。这项研究计划进行三年跟踪检测，等全部完成后，将成为基因检测技术进入癌症临床诊治的关键数据支撑。

随着肿瘤检测产业走向成熟期，头部企业已经显现，市场格局更加明确，但对一个产品空白的领域而言，核心竞争才刚刚开始。

新的征程已经开始

“未来的十年，遗传病检测将再次发生革命性的变化。这两年我们的研发团队一直在围绕临床需求进行产品管线的布局。”周代星如是回应贝瑞基因近两年的低调行事，“相比于十年前，我们有更多的技术储备，未来的两年中，积累的成果将会一一与大家见面。”

想要知道腹中的胎儿是否患有染色体疾病？只需要采集孕妇10毫升静脉血，就可对其中游离的胎儿DNA进行检测，准确率可达99%。这是十年前，NIPT带来的产前检测革命。

不到5年的时间里，贝瑞基因率先完成国家药监局布置的NIPT产品延续注册的作业：至少10家临床机构、总数不少于10万例的NIPT临床使用数据。并于2019年8月，贝瑞基因NIPT试剂盒延续注册率先获批。

延续NIPT先发优势的同时，贝瑞基因还在攻克更加复杂的遗传疾病基因检测。过去的十年，基因测序的发展，从识别是否存有一整条染色体的增加、减少，转向更微观的层面，如何甄别出一条染色体上，是否有基因突变，小片段的缺失、重复等。

每一项新技术都旨在帮助更多的家庭，了解孕期中的胎儿是否健康。中国新生儿缺陷发生率约5.6%，其中一些与疾病关系较为明确的基因，是基因检测行业在努力攻克的对象，如脊髓性肌萎缩症（SMA）、地中海贫血症、脆性X综合征（FXS）以及假肥大性肌营养不良（DMD）等。

现行检测技术能够实现上述疾病的部分亚型的检测，但是还没有针对所有亚型的完美方案。

基因测序技术的上游环节相对稳定，因此基因检测企业所比拼的就是在相同的仪器平台下，谁能更好的进行利用和创造。对技术路径的选择与放弃考验着每一家企业的管理层。

诸多公司尝试通过应用最广的二代测序技术在遗传病检测上有所突破，贝瑞基因也是如此。但实验结果总是与预期有很大的差距，周代星判断这条路行不通。与基因测序上游企业的深入合作是贝瑞基因的战略之一，2019年，贝瑞基因也采用同样的思路，与三代测序技术企业PacBio合作。

如地中海贫血症涉及到约两万个碱基，三代测序仪的出现可以实现一次性完成检测。如同不断努力想要将一款游戏通关，经过针对地中海贫血症近三年的研究，贝瑞基因的研发团队终于看到了GAME OVER的终点，在检测上，找到了清晰的解决方案。

“不仅是地中海贫血症，贝瑞已经通过用三代测序技术完成一系列的遗传病解决方案。在未来的十年内，贝瑞会一直延续之前的技术优势，至少目前我们仍保有几年的领先水平。”周代星说。

而遗传病检测的技术趋势，周代星判断，只需3到5年，和这四种遗传疾病类似的许多遗传疾病的基因检测难题就会被攻克。“遗传疾病的检测，很快将不再是检测出一部分亚型，而是99%的近乎完美的方案”。

不过，一项技术成熟，距离商业化落地仍有很长的路要走。已经得到广泛认可的NIPT在市场渗透率上并没有迅速增长，而贝瑞基因的市场占有率在近两年也维持稳定。基因技术商业化的要素之一是民众的认知。

新冠疫情，是一次市场认知的普及。疫情出现后，贝瑞基因作为福州市新冠病毒核酸检测主要承接方，日检测量超过10000人次，为全市8000余家企业团体提供检测服务，总检测量超过30万份。

2020年6月1日，福建省首个可移动核酸检测实验室启用。为降低成本，提高效率，贝瑞基因为福州市量身定做了这一可移动的实验室，达到生物安全二级以上的标准，实验室实现负压，可在采样后3小时内完成检测。

周代星坦言，新冠疫情让更多人知道了基因测序，在未来的疾病筛查和诊断中选择基因检测，需要全社会认知的改变。“无论是遗传病检测抑或肿瘤检测，整个行业有序、快速的发展，也是我所期待的。”

过去的十年或者未来的十年，贝瑞基因关注的重点，始终是为可应用的临床治疗提供解决方案。为此，贝瑞基因计划更多地参与基因检测的全产业链的布局，并已取得了一定的成绩。