课程笔记5--理解信号、噪音与血流

MRI扫的是大脑的结构图像，也叫T1权重图像。它有着很高的空间分辨率，可以从中看到非常清晰的解剖结构，也可以从中区分出各种不同的组织。

fMRI往往用于研究大脑的具体功能，扫出来的是功能图像，也叫做T2*权重图像。虽然它的空间分辨率比较低，但是时间分辨率很高，可以在很短的时间内扫出一叠功能图像。这样子就可以研究实验操作究竟是如何影响大脑的MRI信号的。

一个fMRI实验相当于包含了一个MRI图像序列。我们可以从中看出血氧信号随着时间的变化。例如这里有一个MRI的图像序列，我们来着重看看大脑中的一个体素。每个体素都有着自己的空间位置和一个对应的值。如果我们把每个时间点这个体素对应的值单独拿出来，我们就得到了一个时间序列。也就是说每个体素都对应了一个自己的时间序列。

我们其实就是想看看这个时间序列是如何随着我们的实验操作而变化的。大多数fMRI实验中我们用到的这个值都是BOLD（Blood Oxygenation Level Dependent）比例指数，BOLD指数指的是有氧血红蛋白（Oxygenated Hemoglobin）的含量和脱氧血红蛋白（Deoxygenated Hemoglobin）含量的比值

值得一提的是，我们并没有直接测量神经元的活动，我们是根据神经元在兴奋时所消耗的氧气量来衡量大脑活动的。BOLD的原理是：有氧血红蛋白是反磁性（Diamagnetic）的，脱氧血红蛋白是顺磁性（Paramagnetic）的。这两种不同状态下的蛋白一起作用产生了局部磁场。（Linus Pauling in 1936.）

Bold fMRI（T2*权重）正是利用了血红蛋白在这两种状态下不同的磁性性质，顺磁性的脱氧血红蛋白可以增强MR的原磁场。当它的含量下降时，fMRI信号也会跟着上升。（注：脱氧血红蛋白上升，会导致信号的下降，因为它会干扰主磁场(顺磁性呀)，导致信号的衰减加速)

静息态时，大脑的血流量和对应的T2*信号值都是正常的。当神经元兴奋时，血流量增加，脱氧血红蛋白含量下降，于是T2*信号随之上升。我们可以通过这个变化推断出神经元的活动。

神经元兴奋时，对应的MR信号变化曲线被称为血液动力响应函数(HRF,Hemodynamic Response Function)。神经元一兴奋，就需要代谢掉一定的营养物质和氧气。氧气从血液中释放出来时，携氧血红蛋白迅速变成了顺磁性的脱氧血红蛋白，局部磁场发生变化，MR信号因此也有了一个快速的下降。这个过程叫做“启动下降”（Initial Dip）

启动下降过后，为了补充氧气的消耗，会有大量含携氧血红蛋白的新鲜血液流过来，还原态血红蛋白浓度下降。于是BOLD信号又会升高，HRF曲线逐渐增长，并在神经元兴奋后大约4到6秒达到顶峰(Peak)。在到达顶峰后，BOLD信号会大幅度的下降，甚至下降到基线以下（Baseline）。过度下降的原因是血流流出量逐渐减少，血流含量升高。

这是一个HRF的经验曲线。首先可以看到一个启动谷，曲线紧接着上升并在在兴奋后的5到6秒达到峰值，最后下降到基线之下，大约在25秒后恢复到基线水平。

HRF有哪些不尽人意的地方呢？第一点，图像的变化幅度太小，变化率大概只有0.1%到5%,,所以如果你直接看fMRI扫描出的动画，是几乎看不出什么变化的。第二点，HRF的响应时间太长，想看到短时的事件虽然可行，却很困难。像击掌这样的事，即使事件本身持续时间很短，但响应时间却很强。从响应开始到响应消减消失，大约需要30秒。

不同的实验事件和不同脑区之间HRF具体的形状都是不同的。我们之后进行数学建模的话要尤其注意这一点。

作者：萌康
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有一个问题需要我们好好思考：BOLD信号真的可以如实的反应神经元的活动吗？

好消息是！BOLD信号的确和局部场电位(local field potential)紧密相关的.局部场电位是什么呢？所谓局部场电位是指一群神经细胞的电势。局部场电位通常是一群神经细胞的所有突触后膜电位的累加（Integrate）。所以呢，LFP并不真正代表神经细胞的兴奋值而只是突触后膜的电位。

BOLD信号一般都是可以确定兴奋脑区的。在大多数情况下，兴奋强度越高，线圈离头越近，根据BOLD定位的兴奋脑区域就越准确。因此专门有个参数叫做BOLD的弥散函数（Point Spread Function），弥散函数越高，ＢＯＬＤ预测的这个区域的活动就越准确（原文是How much spread you get per area，你的每个区域有多弥散，个人理解是每个区域上的BOLD信号究竟可以多如实的代表这个区域的活动）。不过以上误差都会因为兴奋值的增强而下降，所以尽情的无视这些固有图像噪音（intrinsic imagine properties）和血脉系统（vasculature）的干扰吧。

总的来说，BOLD信号，通常但不总是代表了神经活动的改变。

不过这里也有两个反例：

即使神经元没有兴奋，血管也会舒张导致血流量增加从而使信号发生变化。
血管之间的血液会有流通，也就是说，即使没有神经元活动，BOLD信号也会因为血液在血液之间的流通而发生变化。（这个血管血多了那个血管血少了）
有个不错的例子，Nikos Logotheils 在曾在猴子和猫上同时做电生理和fMRI记录。

其中黑色曲线的是电极（）记录的神经元信号；黄色曲线是局部场电位（LFP）；红色曲线是BOLD信号。

可以看到黄色的局部场电位的确是很好的拟合了所有神经元活动的总和。

而且不管视觉刺激怎么改变，在视皮层上通过BOLD信号和神经元活动定位的兴奋区域都完全一致。

现在来看看几个有关噪音与信号的基本概念。

用来量化信噪比的基本参数有两个，一个是SNR（Signal to noise），另外一个是CNR（Contrast to noise）。

SNR：信号的平均值与噪音方差的比值
CNR：两个信号差的平均值与噪音方差的比值
这两个参数可以分别从时间的角度和空间的角度来计算

从空间角度来考虑的话，我们考虑的是单张图片上我们关心的某块特定的区域A。此时SNR就是Ａ区域所有体素的平均值除以噪音的强度。噪音的强度怎么算呢？我们可以选取图像中不包含大脑的一个区域N。由于没有大脑，我们认为这块区域只有单纯的噪音，因此噪音的强度可以用这块区域的标准方差来衡量。因此单张图像A区域的SNR就是

对应的CNR算法很相似，唯一的不同之处是我们有两个关心的区域。我们要算的是这两个区域平均值的差和噪音大小的比值。CNR代表了两个组织的差异程度与噪音的比值。CNR越大，我们就能越清晰的分辨出这两块区域是不同的组织。

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相对应时间的SNR和CNR也可以叫做功能性SNR， CNR(貌似只要是有时间变化的都可以叫做功能性)

我们的SNR关注的是单个体素，老规矩，体素的ＢＯＬＤ值在一段时间内的平均值除以方差即为SNR。

CNR关注的依然是一个体素。但却是一个体素在两段不同的状态下的差异与噪音的比值。也就是实验操作后与实验操作前体素的平均值之差与这个体素的方差的比值。

CNR代表的是体素对相应的实验操作或者心理状态的响应程度（Sensitivity to task）。

体素的响应值真的可以如实的反应BOLD值吗？（注：这个时候要分清楚BOLD信号（Bold Signal）和BOLD 比例指数的区别。比例指数是真实的携氧血红蛋白和脱氧血红蛋白含量的比值，BOLD信号只是仪器测出来的数据，仪器是通过磁场等（Module 5讲了）来间接测量BOLD值的，所以BOLD信号并不直接等于BOLD值）。事实上体素的测量值和BOLD值存在一个比例，这个比例是很不确定的。很多因素都会影响到这个比值。例如MRI磁场的强度（field strength）、扫描时加入的脉冲（pulse sequence）、放大器的增益（the gain on amplifiers.）、TR（Repetition time）、TE.体素的大小（Voxel size）、扫描角度（Flip angle）、组织的类型（Tissue type），组织的含水量（Local concentration of water in the tissue），也取决于我们分析数据的方式。因此我们在论文中看到的数据的单位大小都是没有固定统一的大小，视情况而定。当然有些时候研究者们会使用相对值，即测量值减去基线（base line）再除以基线值。

如果我们的被试只有一个，扫描的时间点，仪器什么的都一样，到没有什么问题。但如果我们要在不同的被试之间做一个定量的分析，就成一个大问题了。

最后一个要考虑的事情是BOLD响应的非线性特征（Non-Linearity）。虽然BOLD信号大致上会是一个线性的函数。但是如果事件之间间隔非常的小，会出现‘饱和效应’（Refractory Effect）。例如如果第二个相同的刺激与第一个刺激仅仅间隔5-6s，第二刺激的HRF的峰值会相比第一个降低百分之10，而且形状也会发生一定变化。

有个实验可以很好的说明这个现象。我们不断的给给被试看快速移动的光栅（Flash checkboard）,然后记录视觉皮层的BOLD信号。

每两次刺激的间隔为1s，可以从图上很清晰的看到：闪2次和闪1次（红色）的HRF图像还是很线性的，峰值刚好是两倍关系，可是闪5次和闪六次就不是这样看，闪六次的峰值只是闪一次的三倍。更别提闪10次和闪11次了，跟闪5次相比峰值几乎都没怎么变，形状倒是变了很多。如果我们把刺激的间隔从1s延长到5-6s，这样的非线性现象会好很多。

事实上我们在设计实验时也会考虑到这一点。通过巧妙设计事件的发生间隔我们会尽量避免这样的事情发生。因为如果发生了非线性的现象，在分析时是很难通过建模计算把它去除的。

总结：

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