CSCO肝癌诊疗指南首次更新，龚新雷教授详解更新要点！

2018年CSCO原发性肝癌诊疗指南首次发布，在这两年多时间里，肝癌（HCC）领域增加了更多的循证医学证据，今年CSCO原发性肝癌诊疗指南进行了首次更新。今年BOC/BOA线上会议期间，解放军东部战区总医院秦淮医疗区龚新雷教授详细讲解了2020 CSCO肝癌诊疗指南更新要点，详情如下：

指南主要内容包括HCC的筛查和诊断、分期、MDT模式、局部治疗、全身治疗、随访和预后、附录七个部分，其中，最重要的更新体现在全身治疗部分。

筛查

主要在注释部分更新了肝癌的流行病学，2018年全球癌症统计数据显示，我国肝癌的发病率和死亡率仍占全球的50%。

分期

临床分期主要基于2019年国家卫健委颁布的《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》，更新了I级专家推荐，而将国外重要临床分期作为重要参考列为II/III级专家推荐。

MDT模式

MDT学科构成的II级专家推荐新增了中西医结合科和中医科，MDT讨论内容的I级专家推荐新增了早期肝癌或小肝癌（≤5cm）不宜手术切除或RFA者、拟行肝移植的HCC；II级专家推荐删除“直径≤5cm拟行局部治疗”，新增HCC免疫治疗后出现严重免疫相关不良反应的处理。

局部治疗

局部治疗——肝切除术
对于III期患者，II级专家推荐“某些情况下，也可考虑手术切除（2A类证据）”替换“部分情况也可考虑手术切除”；III级专家推荐新增：某些情况下，可以考虑进行术前新辅助治疗（诱导或转化治疗），致肿瘤缩小降期后再行切除术（3类证据）。
局部治疗——辅助治疗策略
在免疫治疗部分，胸腺肽α1由II专家推荐改为III级专家推荐（3类证据），II级专家推荐新增CIK细胞治疗（2A类证据）；在化疗和靶向治疗部分，III级推荐索拉非尼由3类证据上升为2B类证据。
相关研究进展
2019年，《Immunotherapy》杂志上发表了一项荟萃分析，结果显示，CIK细胞辅助治疗可降低1年和3年的复发率，并改善1年-5年的生存率。
多项研究显示，对于高危患者，尤其是合并微血管侵犯或其他患者，术后使用索拉非尼辅助治疗可降低复发转移风险。
局部治疗——肝移植术
在等待供肝期间的桥接治疗中，II级专家推荐新增了立体定向放疗（SBRT）或射频消融（2B类证据）。
局部治疗——局部消融治疗
在临床分期I部分，根据国家卫健委发布的《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》，删除了II级专家推荐中的“2~3个癌灶位于不同区域、或者位居肝脏深部或中央型≤5cm的肝癌”。
局部治疗——肝动脉介入治疗
在IIb期临床分期患者中，II级专家推荐新增了经动脉化疗栓塞术（TACE）联合索拉非尼（2A类证据），对于IIIa期患者，II级专家推荐新增了肝动脉灌注化疗（HAIC）+系统治疗（2A类证据）；对于III期患者，III级专家推荐新增“对于部分已有肝外转移的肝癌患者，可以酌情使用HAIC治疗（2B类证据）”。
局部治疗——放射治疗
对于小肝癌不宜手术或不愿手术的患者，II级专家推荐修改为SBRT的生存获益可与手术切除或消融治疗相类似（IB类证据）；对于联合TACE治疗，指南将原来III级专家推荐“放射治疗后肿瘤缩小，部分患者可获得手术机会，延长生存（3类）”予以删除。
此外，今年指南新增了放射治疗的适应证：降期后手术或可切除的伴门脉癌栓HCC术前新辅助治疗，对于该适应证，II级专家推荐为：放疗后肿瘤缩小或降期，或作为新辅助放疗，部分患者可能因此获得手术机会，延长生存期（1B类证据）。

全身治疗

全身治疗——晚期HCC的一线治疗
对于肝功能Child-Pugh A级或较好的B级（≤7分），I级专家推荐新增：多纳非尼（1A类证据）、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（1A类证据）；III级专家推荐新增：仑伐替尼联合帕博利珠单抗或纳武利尤单抗（2B类证据）、奥沙利铂为主的系统化疗联合卡瑞利珠单抗（2B类证据）、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（2B类证据）。
相关研究进展
今年ASCO大会上，由秦叔逵教授、毕锋教授共同牵头的II/III期ZGDH3研究公布研究结果，该研究旨在评估多纳非尼对比索拉非尼用于晚期肝癌一线治疗的疗效和安全性。研究共纳入668例中国HCC患者，多纳非尼和索拉非尼的中位总生存期（OS）分别为12.1个月和10.3个月（HR=0.83，P=0.0363）。
IMbrave150研究结果首次公布于2019年ESMO AISA大会上，该研究旨在评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼用于局部晚期或转移性肝癌一线治疗的疗效和安全性。研究纳入501例患者，在全球人群中，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗可显著降低死亡风险42%（HR=0.58），可显著降低疾病进展风险41%（HR=0.59）；在中国亚组人群中，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗可显著降低死亡风险56%（HR=0.44），可显著降低疾病进展风险40%（HR=0.60）。2020年5月，该联合方案已获FDA批准用于既往未接受过系统治疗的不可切除肝癌患者的一线治疗。
KEYNOTE-524是一项Ib期单臂研究，旨在评估仑伐替尼+帕博利珠单抗（“可乐组合”）用于不可切除肝癌的一线治疗的疗效和安全性。研究已进行了四次更新，今年ASCO大会上公布的结果显示，在100例可评估患者中，客观缓解率（ORR）为46%，疾病控制率（DCR）为88%，近一半的患者达到完全缓解（CR）/部分缓解（PR），中位PFS为9.3个月，中位OS为22个月。
今年ASCO GI大会上，Ib期Study-117研究结果公布，该研究旨在评估仑伐替尼+纳武利尤单抗用于不可切除肝癌一线治疗的疗效和安全性，结果显示，中位随访6.74个月时，联合治疗组的耐受性良好，毒性可控，大部分患者肿瘤体积缩小，第一阶段+第二阶段ORR为76.7%，第二阶段ORR为66.7%，
2019年ASCO大会上，秦叔逵教授公布了一项II期研究数据，该研究旨在评估卡瑞利珠单抗+FOLFOX4（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）或CEMOX方案（吉西他滨+奥沙利铂）用于晚期肝癌或胆管癌一线治疗的疗效和安全性。在肝癌队列中，34例可评估肝癌患者的ORR为26.5%，DCR达79.4%，研究结果显示出了良好前景。
2018年ASCO大会上，徐建明教授团队开展的一项I期研究结果公布，该研究旨在评估阿帕替尼+卡瑞利珠单抗用于晚期肝癌、胃癌或食管癌的疗效和安全性，在肝癌队列中，阿帕替尼+卡瑞利珠单抗的ORR达50%，DCR达85.7%。
全身治疗——晚期HCC的二线治疗
对于肝功能Child-Pugh A级或较好的B级（≤7分）患者，I级专家推荐新增PD-1单抗（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗等）（2A类证据）、阿帕替尼（1A类证据）；II级专家推荐新增：既往使用过索拉非尼者，可考虑卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4方案（2A类证据），既往使用过含奥沙利铂方案者，可考虑卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（2B类证据）；III级专家推荐新增了纳武利尤单抗+伊匹木单抗（2A类证据）。
由秦叔逵教授牵头在中国开展的一项II期研究，于2020年4月发表于《柳叶刀·肿瘤学》，该研究旨在评估卡瑞利珠单抗用于经治肝癌患者的疗效和安全性，研究纳入220例患者，结果显示，ORR达14.7%，6个月和12个月OS率分别为74.4%、55.9%，中位OS达13.8个月。卡瑞利珠单抗于今年3月获NMPA批准用于经治肝癌患者的二线治疗。
今年ASCO大会上，AHELP研究结果公布，该研究是由秦叔逵教授、李秋教授团队在中国开展的一项III期随机对照研究，旨在评估阿帕替尼对比安慰剂用于晚期肝癌二线治疗的疗效和安全性，研究纳入393例患者，结果显示，两组的中位OS分别为8.7个月和6.8个月（HR=0.785,P=0.0476），中位PFS分别为4.5个月和1.9个月（HR=0.471,P＜0.0001）。
一项Ib/II期研究评估了卡瑞利珠单抗+阿帕替尼用于经治肝癌患者的疗效和安全性，共纳入28例患者，确认的ORR为10.7%，DCR为67.9%，中位OS为13.2个月。
CheckMate 040研究是一项I/II期、多队列研究，旨在评估纳武利尤单抗治疗晚期肝癌的疗效和安全性。2019年ASCO大会上公布了CheckMate 040研究队列4的结果，研究纳入148例患者，按1:1:1分配分别接受不同剂量的纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗，结果三个组的ORR均超过30%，三组的中位OS分别为22.8个月、12.5个月和12.7个月。因此，今年3月，纳武利尤单抗（1 mg/kg）+伊匹木单抗（3 mg/kg）用于既往接受过索拉非尼治疗的肝癌的二线治疗。
全身治疗——抗病毒策略选择
对于HBV相关HCC患者，I级专家推荐新增：富马酸替诺福韦酯（1A类证据）和丙酚替诺福韦（1A类证据）；同时II级和III级专家推荐删除了既往推荐。对于HCV相关HCC患者，直接抗病毒药物（DAAs）由II级专家推荐调整为I级专家推荐（1A类证据）

随访和预后

随访内容新增了根治性放疗后的患者，I级专家推荐部分进行了部分语言修改，同时新增：肝炎病毒携带者需定期访视肝脏专科医生以制定抗病毒方案；III级专家推荐新增：具有某些特定基因表达异常的患者，可以考虑适当增加检查频率。