从运动脑机接口到情绪脑机接口：情绪脑机接口

脑机接口恢复失去的情绪功能

一般来说，用作电刺激的情绪脑机接口有两个主要成分（图3a）：相关情绪状态的神经解码器（图3b）和反馈控制器（图3c），用解码的情绪作为反馈来调整刺激参数。运动脑机接口可以是在物理空间中控制光标移动到目标位置（图1）。情绪脑机接口与运动脑机接口有相似之处，但它不是解码运动而是解码情绪状态，并且是在抽象的多维情绪空间中将情绪状态移动到治疗目标位置（图1和3）。然而，发展情绪脑机接口要面对不同的解码挑战（图3b和表1），并且需要解决一个新的建模问题：刺激是如何改变与情绪相关的分布式多位点脑网络的（图3c；另请参见表1和图2）。

图3

情绪解码器

情绪表征涉及多个分布式的大脑部位，而这些部位的功能组织尚不十分清楚。另外，运动是可以在时间上连续测量的，而情绪不能在行为上频繁地测量，于是表现出离散时间的测量稀疏性（例如，每天填写几次问卷）。这些导致了一个有挑战性的机器学习问题：依托高维神经信号的解码器却只能靠稀疏的情绪测量值来训练。

面对以上挑战，高空间分辨率的非侵入式神经影像模态（方法）对找到情绪脑机接口的读取和写入部位至关重要。这些研究表明，健康被试者受情绪刺激会在某些脑区产生静息态神经活动变化，这些区域可能与神经环路功能障碍或情绪障碍治疗的效果有关，可能作为开环刺激的位点。在解码方面，虽然神经影像可以检测出组间的平均差异，但脑机接口需要跟踪个人的情绪症状变化和对刺激的反应这些很快的变化。因此情绪解码要靠电生理模态。其中颅内脑电图（ECoG）能以高时间分辨率获取与情绪相关的多个大脑部位的神经信息，是很有潜力的植入式设备。

尽管在机器学习方面有挑战，最近的研究开发出了一种可以解码个人情绪变化的方法。在这项研究中，通过接连数天从癫痫患者中连续记录了多脑区的颅内脑电图，研究者建立出高维连续神经特征空间。同时，使用经验证的问卷每天分两次得出总体情绪评分，再做平均。研究者设计了一种新的区域选择方法，该方法可以从与情绪相关的分布式脑区中识别出足以解码的子区域网络。然后在子网络中不受情绪监督地训练一个动态模型（框1）来降维描述网络活动即低维潜在状态，再进一步回归为情绪评分（图3b）. 解码器首先评估低维状态，用它可以成功预测每个被试的情绪变化。

情绪解码器是否需要像运动脑机接口一样定制化呢？
情绪解码研究发现定制化是必要的，因为对不同被试者所选的脑网络和解码器参数上存在差异。最近的另外两项研究结果也一致。一项在同一数据集中不同个体间寻找与情绪相关的共同神经标记的研究发现，大约62％的参与者杏仁核–海马β频率相干性的方差与情绪相关。表现出这种相关性的参与者表现出更高的焦虑水平。另一项研究发现，刺激眶额皮层可以改善情绪，但只对中度至重度抑郁症状（特质依赖反应）有效。这些研究表明，可靠的情绪解码需要有跨空间和时间整合信息能力的定制化解码器，这种解码器是一个超越单个相关性生物标记物的，可以克服情绪障碍个体差异的通用技术（专栏2）。

那么情绪解码需要哪些大脑区域的信号呢？
在解码研究中，虽然解码器训练是定制化的，但人的个体之间是有共性的。解码器始终需要边缘系统的信息，否则大部分情况会失败。此外，虽然有许多脑区可供选择，但在约60％的参与者中，解码器选择了眶额皮层进行解码。也有研究表明，对眶额区做开环刺激是可以暂时改善情绪的。这些研究证实了边缘区域对解码的重要性，而且与神经影像学研究一致，强调了眶额皮质的重要作用。要进一步研究解码位点，未来的慢性实验就非常重要了。

最近的电生理实验使用了瞬态情绪测量来跟踪情绪状态的急剧变化，这种快速变化是对症状控制刺激的响应。该方法可以作为通用的情绪测量方法来研究情绪脑机接口解码和控制的可行性。后边应该研究的是，面向症状控制的情绪脑机接口能否改变情绪的基线水平，脑机接口是否需要用不同的或持续性情绪测量方法来训练。还有个问题是，这些通过研究癫痫人群获得的结果能否用在其他人群中？

开发反馈控制器

运动脑机接口的控制器是大脑，而情绪脑机接口需要外部控制器（图1b，3和表1）。该控制器要通过改变刺激模式来调节能引发情绪变化的神经活动。因此，构建控制器需要学习一个输入输出模型，该模型描述刺激参数（输入）的变化如何调节神经活动的（输出）（图3c），就是系统辨识问题。

一种系统辨识方法是开发神经精神疾病的生物物理模型来从机械论角度理解，和已经建立的用来解释帕金森症和癫痫的疾病特异性群体效应模型是一样的。然而，生物物理模型通常针对特定疾病的脑区，并且需要一些对应功能组织的知识（例如，PD中的皮质-基底节网络）。考虑到不同的多脑区网络的参与，而且对应的功能性组织还不十分清楚，至少在最初阶段我们很难向整个神经精神疾病领域推广。此外，生物物理模型通常是群体水平的模型，不能预测个体的神经反应，但这是情绪脑机接口定制化所必需的。生物物理模型的大量非线性参数难以对单个患者数据做拟合来设计控制器。

当然我们也可以采用其他的系统辨识方法来优化脑机接口控制，比如使用从单个患者获得的数据来训练简化的输入输出模型。输入输出训练数据可以通过刺激大脑并记录神经反应来收集。在计算机仿真中，简化的线性传递函数和自回归模型已经用于设计控制器。最近已经用动态潜在状态空间模型（专栏1）描述了对低维潜在状态刺激做出的网络响应。数据驱动方法的关键步骤是通过设计既能充分激发网络活动又具有临床安全性的刺激波形来收集具有丰富信息的输入输出数据集。为此，一项理论研究提出了一种脉冲序列形式的新波形，其幅度和频率在两个水平之间随机变化。开发和验证数据驱动的大脑网络对刺激响应的输入输出模型是以后的重要工作。这种模型也能对生物物理模型提供指导。

一旦建立了定制化的输入输出模型，就可以开发基于模型的反馈控制器。通过计算机仿真已经研究了比例积分控制器，自适应最小方差控制器和模型预测最优反馈控制器。当然，在其他领域中使用的基于模型的控制器成果，例如用麻醉剂调节大脑活动，可能也会对情绪脑机接口有指导作用。

整合神经适应和学习

通过神经适应学会控制的能力是运动脑机接口成功的基础，这个能力是由对解码的运动状态产生的感觉反馈驱动的。到目前为止，我们针对情绪脑机接口进行的描述，都是把解码后的情绪状态显式反馈提供给外部刺激控制器，而不是用户。类似于提供解码的运动反馈，向用户提供解码的情绪反馈（图1b），可以让用户积极参与情绪脑机接口环路。他们可能会学会熟练地控制自己的情绪状态。这将是神经反馈训练的特例，在情绪脑机接口中可选单独或同时的治疗方式。

图1b

在神经反馈训练中，参与者通过视觉或听觉提示获得神经活动的反馈，以便自我调节活动。在没有电刺激的情况下，借助功能性MRI或（功能性MRI引导）EEG的神经反馈，对情绪相关的脑区（如前岛，杏仁核或眶额皮质）活动成功的自我调节，可以增强负性情绪控制，改善抑郁症患者的情绪，并减轻压力。但是结果存在个体差异，有些人无法学会自我调节，这突出了定制化以及与其他疗法（如刺激疗法）结合的益处。有人建议让参与者不要调节局部脑区的活动，而是调节从脑网络活动中“解码”的直观的情绪状态来促进训练。这就是神经反馈在运动脑机接口中的工作方式，运动脑机接口解码全局运动意图做为反馈指导神经适应（图1a和2）。

图1a

因此，情绪脑机接口也可以把神经反馈训练作为补充治疗方式。基于情绪解码的电刺激提供针对症状控制的连续治疗模式，并间歇性地通过神经反馈训练来提高疗效。神经反馈是在更长的时间尺度内驱动神经适应和学习。运动脑机接口的一些发现可以在解码器和神经适应如何结合的问题上提供指导。例如，可能需要自适应控制器来追踪神经适应并指导刺激，这里神经适应的驱动力来自神经反馈和刺激诱导的神经可塑性。也可能需要对控制器适应的时间尺度和长度做精细调整，既能通过电刺激缓解一些急性症状，又能通过神经反馈训练在较慢的时间尺度上学习对情绪的熟练控制。

用于研究情绪调节神经机制的情绪脑机接口
情绪调节是指通过选择适当的情绪调节动作，在多维空间内开始，改变和停止情绪轨迹的能力。了解情绪调节的神经机制有助于情绪脑机接口的开发。同样情绪脑机接口也可以做为帮助理解情绪神经机制的科学工具，比如从分布式的皮层-边缘网络记录神经信号，改动神经反馈，控制电刺激的强度和位点。开发动物模型和建立道德准则也是实现过程中的重要步骤（专栏4）。

先前在心理学和神经影像学方面的研究显著提高了我们对情绪调节及其神经基质的理解，并提出了各种隐式和显式的控制策略。但是我们需要一个计算框架来描述如何实现情绪调节并验证其神经基础。就像运动学习和控制既涉及基于模型的计算机制又涉及无模型的计算机制一样，情绪调节也被假设依赖于这两种类型的机制。

在无模型机制中，参与者可以通过试错直接学习情绪调节动作的价值，然后将此值用于动作选择。他们从动作的实际和预期的情绪后果间的经验误差中学习价值。例如像恐惧抑制（学会在刺激不再引起威胁时消除对刺激的恐惧）这种隐式情绪调节策略，可以仅基于误差反馈（预期威胁但不经历威胁）在无模型的方式下进行。而基于模型的机制首先要学习上下文的内部模型，然后使用该模型进行动作选择，比如重新评估的显式调节策略。在这种情况下，人们通过学习重新解释刺激的含义来减少负面情绪，比如将遥远的尖叫声重新解释为代表兴奋而不是恐怖。

上述与运动学习计算机制的相似性表明，运动脑机接口学习中的一些结果可能为情绪脑机接口研究提供可验证的假设。例如基于模型的重评估的神经过程可能与上文讨论的运动脑机接口学习中的神经重关联具有相似之处。在前一种情况下不同的含义与相同的刺激相关联可以改变情绪反应，而在后一种情况下不同的运动意图与现存的神经活动模式相关联可以改变运动响应。

同样，重评估中的认知控制过程可能与运动学习中相似，并且前额叶区域与两者都有关。最后，一些与情绪有关的区域，如眶额皮层与奖励驱动的学习有关，这个脑区对运动脑机接口也很重要。

因此在研究动机行为中学习和控制的神经机制方面，脑机接口的潜力可能会远超出运动领域，而深入到情绪领域。

结论
脑机接口是一个闭环控制系统，它可以做为功能恢复和科学发现的工具。在过去的20年中，动物模型和临床试验中的广泛工作表明，运动脑机接口在恢复瘫痪患者的运动功能以及增进我们对控制与学习神经机制的理解方面具有很大潜力。通过运用在运动脑机接口研究中获得的知识，心理学和神经影像学在情绪处理方面的丰富研究，闭环控制原理以及各种最新成果，我们为脑机接口扩展到神经精神疾病的新前沿领域开辟了一条通道。

专栏1 |侵入式脑机接口中的神经解码器和动态潜在状态空间模型
脑机接口解码器的作用是根据记录的神经活动估算大脑状态，建立大脑到行为的映射关系。侵入式脑机接口可以使用一种或同时使用多种时空尺度的神经活动信息。这些神经信号包括神经脉冲（spike）、局部场电位（LFP）和皮质电图（ECoG）等。神经脉冲测量的是单个或多个神经元的电活动，而LFP和ECoG这些场电位信号测量的是较大规模神经元群体的电活动，群体信号可以在较长时间内保持相对稳定的记录效果。神经脉冲活动的时间尺度是毫秒级的，场电位的特征（如频谱功率）要在较慢的时间尺度上才能展现出来。

解码器结构通常是由将神经活动与运动状态相关联的编码模型决定的。例如，用神经脉冲数或LFP功率特征建立的运动状态线性模型。二进制的神经脉冲事件（即0–1的时间序列表示神经脉冲在时间轴上是否出现）可以借用描述瞬时发放率的点过程来建立描述运动状态的对数线性函数模型。

大多数侵入式脑机接口使用的是高性能的神经脉冲解码器。这种解码器大都要做脉冲计数，就是把单位时间窗内的脉冲数目作为输入值。早期的解码器由维纳滤波器，相关群体矢量和最佳线性估计器组成，把运动状态解码成神经脉冲计数的线性函数。后来出现了卡尔曼滤波器配合运动模型解码。除了脉冲计数解码器，最近出现了用点过程和最佳反馈控制模型开发的闭环点过程脑机接口，这种是直接对神经脉冲解码。点过程脑机接口可以把每一个脉冲事件都用来做神经假体的适应和控制，因此具有了毫秒级精度。而且点过程解码器也能整合到运动状态模型中。

除了脉冲信号，LFP信号也可以同时被解码器利用。运动脑机接口可以在一个时间窗内同时进行LFP功率特征计算和神经脉冲计数，卡尔曼滤波器也能同时用两种信号做运动解码。最近开发的多尺度解码器，既能保证快速的控制和反馈速率，也能对神经脉冲和场电位这两种不同时间尺度上的信号建立统计模型。这类解码器既能以毫秒级精度直接从离散的二进制神经脉冲中抽提信息，同时又能在较慢的时间尺度上从连续的场电位信号中获取信息。

最后要提的是动态潜在状态空间模型可以描述神经活动的时空模式。该模型用所谓的潜在低维神经状态的动态过程来描述高维神经网络活动（空间范围）的动态性（即随时间变化）。例如，动态潜在状态空间模型已经用来开发运动脑机接口的解码器了。不但包括有单独使用神经脉冲信号的解码器也有使用脉冲和场电位双重信号的解码器，而且还用在了基于ECoG信号的情绪解码器上了。潜在的状态空间模型，也能在计算机模拟中用来对神经活动的刺激响应建模。

专栏2 |癫痫和帕金森症的闭环刺激
开环电刺激系统是不管疾病症状如何，刺激模式在时间上都是连续恒定的（例如振幅和频率固定的脉冲序列）。系统的刺激参数只能在就诊时由医生调整。而闭环电刺激系统可以从记录的神经活动中推断出病症的水平并随时调整刺激模式。虽然闭环刺激还基本没在神经精神疾病上测试过，但对癫痫和帕金森症等神经系统疾病的治疗确实是有效果的。而目前开发闭环情绪脑机接口在获取反馈信号和控制调节刺激方面还有不少挑战。

对于癫痫病，Neuropace反应性神经刺激系统已经获得美国食品和药物管理局（FDA）批准用于临床治疗。该系统有一根或两根引线，每根上有四个电极触点。当检测到异常的ECoG活动时，系统会短暂开启一个固定的预设刺激模式。由于癫痫发作开始时就能观察到清晰的异常脑电活动，临床医生据此就能建立一个神经标识信号作为检测的反馈。而情绪与之不同，它在分布式脑网络活动中具有更复杂和微妙的表现，甚至从行为上也不容易衡量。另外，癫痫发作适合用瞬发性开关控制，因为发作并不频繁且是间歇性的，而精神病的无症状期很长。

对于帕金森症，当前的临床刺激系统都是开环的。而科研中发现，闭环深部脑刺激具有更高的效率和功效。这些闭环控制系统通常使用从电极尖端记录的帕金森症的一维神经标识信号作为反馈信号。最常见的是丘脑下核场电位信号中β波（12–30 Hz）的振幅，它是与运动迟缓的程度相关联的。当神经标识信号的水平超过阈值时，就会开启固定的预设刺激。除了开-关式控制之外，也有人用了一些简单的闭环策略，比如刺激幅度随神经标识信号的水平成比例地变化。就反馈信号而言，情绪脑机接口的情况与癫痫和帕金森症是不同的。情绪的症状会涉及高维的分布式神经表征，并且具有个体异质性。在这种情况下，单一通用的一维或低维神经标识信号可能不适合。而且，情绪症状具有高度动态性，甚至在几分钟或一天之内都会迅速变化。因此，与运动脑机接口一样，情绪脑机接口也需要一种定制化解码方法实时地从相关大脑网络中整合多维的神经信息。这种定制化解码方法是可以解决个体异质性问题的，因为它可以随着时间的推移不断跟踪情绪症状并调整刺激来满足患者的临床需求。

在控制器方面，用于癫痫和帕金森症的闭环系统目前采用的是简单的开关控制或比例控制方式。而且控制器的参数（例如开-关控制中的阈值，比例控制中的增益，刺激频率和幅度水平等）设置相当主观。要进一步优化功效和效率，就需要实现参数的自动调整。此时，理解刺激如何改变与疾病症状有因果关系的神经活动就非常关键了。这对情绪脑机接口尤其重要，因为情绪的症状复杂多变。可行的方法是建立描述刺激参数（输入）与神经活动（输出）关系的数据驱动型的输入-输出模型，再基于这个模型建立控制器实现对刺激参数的最优实时调整。这种输入输出模型的开发和验证是一个非常重要的研究方向，将会在很多精神疾病的治疗中派上用场。

专栏3 |运动脑机接口的闭环自适应和最优反馈控制模型
估算用户的运动意图能促进实时脑机接口中解码器参数的适配。不少意图估算方法都是在闭环控制思想的指导下设计的。既然用户随时能获得解码位置的视觉反馈，我们假设从这个位置直线抵达目标后停在那是最佳意图选择。每次速度意图的估计是将光标的解码速度矢量旋转到目标，同时保持其大小（即速度）不变，到目标时置零。该方法能提高卡尔曼滤波解码器的性能。另一种基于直线抵达假设的辅助指向目标的方法是通过在解码速度矢量中添加指向目标的辅助矢量或从解码矢量中减去垂直于到目标直线的矢量。意图估计的另一种方法是建立脑机接口的显式最优反馈控制（O FC）模型，它的设计是受自然感觉运动系统的OFC模型启发的。OFC估算意图的方法是，假设大脑（控制器）根据当前运动状态的视觉反馈和内部运动模型选择下一个控制命令，并且最小化用来量化运动目标（例如，到达目标位置并在那里停止）的成本函数。鉴于其基于模型的性质，OFC可以结合不同的执行器动力特征，同时估算速度意图的方向和速度值，这种能力是能提升点过程脑机接口解码器的性能的。除了意图估算，通过预测运动目标并将它们与运动执行过程中的神经活动相结合，OFC模型还能用来做目标定向解码。

专栏4 |动物模型和伦理考虑
动物模型尽管有先天的局限性，但它为情绪脑机接口提供了一个很有价值的原型解码和控制技术测试平台，可以同时使用电和光遗传学技术进行神经记录和操纵。此外，开发符合效度标准的动物模型对于研究情绪的神经基础，特别是获得神经环路层面机械模型式的理解是非常重要的。啮齿动物模型的边缘系统与人类相似，因此在比如焦虑的神经回路等方面有研究潜力。开发可以复制出有人类抑郁样表型的动物模型是以后的重要工作。

人类情绪脑机接口的伦理问题要由神经伦理学家密切指导。人类的情绪脑机接口研究应该在与开环刺激研究相似的选择标准下进行，或者在已经有脑植入的癫痫人群中进行。科学发现型研究应该参考以前在神经影像学和神经反馈训练研究中使用的任务设计。往泛了说，以后需要做很多的工作来制定情绪脑机接口的使用标准。脑机接口“必须尊重和维护人们的隐私、身份、代理和平等等权利”。

文章由中科院深圳先进院研究员，李骁健教授编译

从运动脑机接口到情绪脑机接口：情绪脑机接口
更多分享，请关注公众号