治疗阿尔兹海默症 ，Science研究揭示新思路：给神经突触搭桥

如何治疗阿尔兹海默症？科学家发现了一种新方法，他们让“兴奋性突触”在脑中新生，极大程度地缓解了生病小鼠的症状。

突触传递大脑信号

大脑中的神经信号，需要通过突触进行传递。突触是神经系统的基本功能单位，通常由突触前膜、突触间隙和突触后膜构成。突触前膜释放一类被称为“递质”的化学物质，递质与突触后膜上的受体结合，从而将信号从一个神经元传递给下一个神经元。

神经递质（黄色）从突触前膜释放，经过突触间隙之后，与突触后膜上的受体（蓝紫色）结合 | scientificanimations.com

突触有两个重要的类型：兴奋性突触和抑制性突触。兴奋性突触可以使神经元被激活，抑制性突触则相反。突触的数量和状态并非稳定不变，它们在不断地生成和消亡，这两种突触的平衡决定了大脑能够拥有正常的学习、记忆等能力。

很多神经疾病都伴随着两种突触失衡的情形，如阿尔兹海默症、自闭症、精神分裂症等等。阿尔兹海默症中，就有兴奋性突触大量减少的现象；如果能够让兴奋性突触重新产生，是不是就可以缓解这种神经退化疾病的症状了？

给突触搭个桥

突触的形成和功能维持，需要一些存在于突触间隙的支架蛋白参与其中，比如 NP1 蛋白和 Cbln1 蛋白。在兴奋性突触中，NP1 蛋白会与突触后膜上的受体相互作用，参与神经递质的传递过程；Cbln1 蛋白则能与突触前膜的外伸蛋白相连，诱导形成前膜所在的结构。

合成的CPTX（蓝色）可以给突触搭一座桥 | 参考文献[1]；汉化：Insulindian

也就是说，Cbln1 蛋白和 NP1 蛋白分别能与突触前膜和突触后膜相作用。如果将这两个蛋白各自发挥功能的结构域连接起来，那就像给突触搭了一座桥梁——其中，Cbln1 的部分可以诱发突触前结构形成，并与突触前膜相连；NP1 的部分则与后膜上的受体相连，诱导产生完整的突触后膜。这样连接之后，相当于产生了新的兴奋性突触，并能使其稳定不易消亡，具有正常的功能。

通过合成生物学的方法，研究者用 Cbln1 和 NP1 的功能结构域合成了这样的蛋白，并将其命名为CPTX。

生病小鼠得到恢复

研究者首先在体外培养的神经元细胞上测试了 CPTX 的效果，发现相比空白对照和只加入 Cbln1，加入 CPTX 可以诱导产生更多新的兴奋性突触。

对于患有阿尔兹海默症的小鼠，在与记忆形成相关的海马脑区中注射 CPTX，小鼠海马神经元的突触数量恢复到了正常水平；记录神经元的电活动发现，注射 CPTX 的小鼠，其海马神经元有更多兴奋性的反应，这说明 CPTX 确实诱导新生了很多功能正常的兴奋性突触。另外，在空间记忆测试和场景恐惧记忆测试中，注射过 CPTX 的小鼠也有了更好的表现，这说明它们的学习记忆能力得到了改善。

注射CPTX后，小鼠的运动能力得到改善 | 参考文献[1]

除此之外，研究者还使用了脊髓损伤的小鼠进行实验，这种小鼠的脊髓被剪断了一半。注射 CPTX 之后，这些小鼠产生了新的兴奋性突触；而且，单次注射之后，小鼠的运动能力在超过 7 周的时间内都得到了很大程度的恢复。

这项研究发表于最近的《科学》杂志上。这是首次使用人工合成的蛋白质，实现了对阿尔兹海默症小鼠症状的缓解。这种设计思路在药物开发中可能具有巨大潜力，不过距离真正的临床应用还非常遥远。

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参考文献

[1] Suzuki K, Elegheert J, Song I, et al. A synthetic synaptic organizer protein restores glutamatergic neuronal circuits[J]. Science, 2020, 369(6507).

[2] Dejanovic B, Huntley M A, De Maziere A, et al. Changes in the Synaptic Proteome in Tauopathy and Rescue of Tau-Induced Synapse Loss by C1q Antibodies.[J]. Neuron, 2018, 100(6).

作者：Insulindian

编辑：麦麦

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