当前，新冠病毒已经造成全球140多万人感染，然而在临床上仍然以对症治疗为主，尚未有特效药，患者尤其是重症及危重症患者的生存情况急需创新疗法来改善。科学研究发现，源自于新生儿围产组织的免疫细胞具有治疗新冠肺炎的潜力。近日，美国FDA批准胎盘来源NK细胞治疗新冠肺炎的临床试验申请，更是反映了新生儿免疫细胞的巨大应用前景。
为什么新生儿免疫细胞很重要？
新生儿免疫细胞是指来自于新生儿围产组织中的免疫细胞，包括淋巴细胞和各种吞噬细胞，例如树突状细胞、T细胞、B细胞、NK细胞（自然杀伤细胞）等。
免疫细胞形成的防线可以大幅提高人体抗病毒等病原体的能力。它们在极端情况下，成为一种“应急防御机制”。比如，NK细胞就是重要的抗病毒免疫细胞——它能识别被病毒感染的细胞，快速分泌颗粒酶和穿孔素并且裂解细胞，同时还能分泌促进炎症因子（如IFN-γ、TNF-α等）引起更广泛的免疫应答，控制机体病毒的数量；而T细胞则可以精准打击和消灭受感染的细胞。
科学研究发现，不同年龄时段的免疫细胞状态差异很大。以NK细胞为例，相较于成人外周血NK细胞，围产组织来源的NK细胞更原始，纯净度更高、干扰素表达能力更强，拥有更强的骨髓归巢功能，同时免疫原性也更低[1]。
NK细胞在外周血单个核细胞中的比例仅占10-20%[2]，当疾病发生时，受困于患者自身情况的影响，一些患者不适宜抽取自身外周血进行NK细胞体外扩增。因此，寻找新的NK细胞体外扩增来源成为了患者的医疗所需。
新生儿NK细胞等免疫细胞低免疫原性、高干扰素表达等优势，赋予了其巨大的临床应用前景。同时，科学研究还证实，长期冷冻保存对新生儿NK细胞的扩增潜能和抗肿瘤活性都没有影响[3]。因此，新生儿免疫细胞可作为一种理想的免疫细胞来源，在临床应用上具有很大的优势。
事实上，在新冠肺炎疫情爆发以前，新生儿免疫细胞已经被应用到了癌症等多种疾病的临床治疗研究中。
国内外利用新生儿免疫细胞对抗新冠病毒
针对新冠肺炎，国内外已经有新生儿免疫细胞治相关的临床研究项目开展。
新冠肺炎疫情爆发初期（1月29日），美国Sorrento制药公司与Celularity细胞治疗公司就联合宣布尝试利用胎盘来源的自然杀伤（NK）细胞药物CYNK-001来治疗与预防冠状病毒。近期，美国FDA批准了该疗法的新药临床试验申请，用于治疗成年新冠肺炎患者[4]。
根据Celularity公司发布的消息，他们正在准备开展I/II期临床研究，将纳入86名新冠患者。研究表明，该疗法可以通过清除被感染的细胞，限制SARS-CoV-2复制和疾病进展，从而有望为新冠肺炎的治疗提供益处。
除了采用新生儿NK细胞，国际上还有团队尝试利用源自于新生儿围产组织的T细胞来对抗新冠肺炎，并且已经向美国生物医学高级研究和开发管理局（BARDA）提交了临床开发建议，以利用基于新生儿调节性T细胞的疗法来进行 1/2 期临床试验，用于治疗新冠病毒感染相关的急性呼吸窘迫综合征[5]。
在我国，2月2日河南省与新生儿NK细胞治疗冠状病毒感染重症患者的相关科研项目获批立项，针对应急救治新型冠状病毒感染发病的患者和高危人群感染开展临床研究，利用NK细胞的天然免疫杀伤能力，形成机体抵抗危险感染的首道防线[6]。
新生儿免疫细胞治疗癌症等疾病
近年来，新生儿免疫细胞治疗疾病的潜力越来越被科学家认可。全球商业航天领军人物、X大奖创始人、奇点大学创始人彼得.戴曼迪斯以及全球制药巨头新基医药创始人罗伯特·哈里里组建的团队（Celularity公司）正在工程设计胎盘来源免疫细胞，包括对胎盘T细胞和自然杀伤细胞进行设计，希望以此提供适用于癌症患者的细胞来源[7]。
多个临床研究结果表明，新生儿免疫细具有治疗多种癌症的潜力，并且这种疗法的安全性和有效性在多个学术期刊中被证实。
2018年美国临床肿瘤医学会年会公布的II期临床试验数据显示，新生儿NK细胞联合自体外周血造血干细胞移植治疗33例高危性骨髓瘤，79%患者获得完全缓解或很好的缓解，3年无进展生存率达到52%。发表于国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》上的研究也显示，利用新生儿NK细胞制备而成的嵌合抗原受体（CAR）细胞疗法，在治疗复发或难治性白血病和淋巴瘤过程中展现出了强劲疗效，而且没有观察到明显的毒性作用[8]。
除了血液癌症，研究还发现新生儿免疫细胞对乳腺癌、结直肠癌等实体肿瘤的临床治疗也具有潜力。
2018年，我国科研团队发表在《Human Gene Therapy》杂志上的研究表明[9]，新生儿NK细胞通过膜结合白细胞介素（IL）-21进行扩增后，具有较强的体内外抗肿瘤活性，可能适用于中晚期结直肠癌的治疗。权威科学杂志《Journal of Immunotherapy》发表一项研究成果显示，经过体外扩增的新生儿NK细胞可用于乳腺癌的治疗[10]。
根据2019年神经肿瘤学会(SNO)年会上展示的一项临床前数据，胎盘来源的、低温保存的NK细胞疗法（CYNK-001）在多形性胶质母细胞瘤具有治疗潜力。目前，这款源自于新生儿免疫细胞的创新疗法正被研究用于治疗急性髓系白血病、多发性骨髓瘤，以及作为各种实体肿瘤的潜在治疗选择。
展望
近年来，免疫细胞渐渐成为人类对抗肿瘤等多种疾病的“新武器”。新生儿免疫细胞是一种易于获得、来源丰富、临床应用前景十分广阔的生物资源，已经成为了医学研究发展的新趋势。新生儿免疫细胞可以作为一种强有力的“生物导弹”，帮助人们对抗癌症、新冠肺炎等疾病，为人类健康保驾护航。随着临床研究的进一步开展，新生儿免疫细胞将为人类健康作出更大的贡献。
参考文献：
[1] Cord Blood as a Source of Natural Killer Cells.
[2] ZAMAIL,PONTIC,MIRANDOLAP,etal．NK cells and cancer [J]．Immunol，2007，178(7)：4011-4016．
[3] PMID: 29189387 DOI: 10.1097/CJI.0000000000000192
[4] https://www.prnewswire.com/news-releases/celularity-announces-fda-clearance-of-ind-application-for-cynk-001-in-coronavirus-first-in-cellular-therapy-301034141.html
[5]https://www.prnewswire.com/news-releases/cellenkos-inc-focuses-on-the-development-of-cell-therapy-for-treatment-of-covid-19-mediated-acute-respiratory-distress-syndrome-cov-ards-301025278.html
[6] https://mp.weixin.qq.com/s/xyn7y9Vqz5Rwoit-bEMxJA
[7] Will 100 be the new 60? Stem cell start-up that raised $250 million could extend lifespan by decades, help cure cancer
[8] CD19 CAR NK-cell therapy achieves 73% response rate in patients with leukemia and lymphoma
[9] Umbilical Cord Blood-Derived Natural Killer Cells Combined with Bevacizumab for Colorectal cancer Treatment.
[10] Ex Vivo-expanded Natural Killer Cells Derived From Long-term Cryopreserved Cord Blood are Cytotoxic Against Primary Breast Cancer Cells.
本文首发自博雅干细胞，作者Dr韦
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授