引言
95%以上的先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia, CAH)病例是由21-羟化酶的常染色体隐性遗传缺陷引起，后者是CYP21A2基因突变所致。缺乏21-羟化酶会影响17-羟孕酮(17-hydroxyprogesterone, 17-OHP)向11-脱氧皮质醇转化以及黄体酮向脱氧皮质酮转化，从而导致皮质醇和醛固酮生成减少或不生成以及肾上腺雄激素过度生成(图 1)[1,2](参见“肾上腺类固醇激素的生物合成”)。临床表现取决于缺陷症的严重程度和治疗方法，但最常见的表现包括生殖器异常(见于46,XX婴儿)、生长障碍、男性化、月经失调、不孕，以及肾上腺危象风险。
本专题将总结婴儿和儿童21-羟化酶缺陷症所致经典型CAH的治疗。生殖器异常的治疗详见其他专题。(参见“异常生殖器(性发育障碍)婴儿的处理”)
该病的其他方面详见其他专题：
(参见“21-羟化酶缺陷症引起的婴儿和儿童经典型先天性肾上腺皮质增生症的诊断”)
(参见“21-羟化酶缺陷导致的经典型先天性肾上腺皮质增生症的遗传学和临床表现”)
(参见“成人21-羟化酶缺陷所致经典型先天性肾上腺皮质增生症的治疗”)
(参见“21羟化酶缺陷症所致非经典型(迟发型)先天性肾上腺皮质增生症的诊断和治疗”)
概述
治疗经典型21-羟化酶缺陷症的目标是防止肾上腺危象和改善生长、性成熟和生殖功能。具体方法包括：足量糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗以减少相关的促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone, CRH)和促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)过度分泌，以及减轻高雄激素血症。盐皮质激素替代治疗对失盐型CAH患者尤其重要，以维持正常的血清电解质浓度和细胞外液量，但对于经典非失盐型(单纯男性化)患者也可能有益。要实现这些目标而又不过度治疗可能比较困难，而过度治疗可引起生长迟滞及库欣综合征其他临床表现[3]。(参见“库欣综合征的流行病学和临床表现”)
产前治疗
产前糖皮质激素治疗是一种实验性方法，旨在减轻受累的46,XX胎儿的男性化。这种干预不会改变对终生激素疗法的需求。如果有同胞受累，或已知父母双方均为CYP21A2基因严重突变之一的杂合子，则已知胎儿存在风险，可以考虑采用这种干预措施。但是，由于产前治疗的不良反应(对胎儿和母亲)已有报道，且长期风险未知，一些研究组得出结论，应将产前治疗视为实验性方法，只能由经验丰富的团队在研究环境下进行，且治疗前应与怀孕夫妇详细讨论潜在益处和不良反应，并采用机构审查委员会批准的治疗方案[2,4-6]。(参见“21-羟化酶缺陷症引起的婴儿和儿童经典型先天性肾上腺皮质增生症的诊断”，关于‘产前诊断’一节)
基本原理–产前治疗的基本原理是，外源性糖皮质激素可抑制胎儿CRH和ACTH的分泌，从而减轻高雄激素血症并防止或减轻受累女性胎儿的外生殖器男性化。治疗方式为给予母体地塞米松，该药不会被胎盘降解，可以通过胎盘进入胎儿循环中。由于受累女性胎儿的男性化早在妊娠4-9周就已开始，只有在妊娠极早期开始治疗才有效。但要到妊娠8-10周才可行绒毛膜绒毛取样对CAH进行分子诊断，因此必须在确诊之前开始治疗。若已知父母双方均为携带者，则孕育受累女性胎儿的风险仅为1/8，7/8本未受累的胎儿会接受治疗。
技术–确定妊娠后立即开始给予母体地塞米松，如果随后的检测表明胎儿为46,XX并且患有CAH，则继续用药至妊娠结束[7-10]。如果到停经后第9周还没有开始治疗，则应放弃该治疗[11]。
如果已开始治疗，应尽快确定胎儿的性别和基因型，如果分子诊断检测结果提示胎儿为46,XY或者为46,XX但无CHA，应终止治疗。早在妊娠5周，即可通过检测母体循环中的循环无细胞胎儿DNA确定胎儿性别(SRY检测)[2,12]。目前有机构可提供产前无细胞DNA筛查检测，通常用于筛查三体，也可鉴定胎儿核型。可在妊娠10周时进行检测，数日内即可回报结果。如果在妊娠10周时立即进行此类检查，则可先于绒毛膜绒毛取样或羊膜穿刺术确定核型结果，对于核型为46,XY的胎儿，可终止地塞米松治疗。(参见“常见非整倍体的游离DNA产前筛查”)
疗效–如果尽早开始产前治疗(停经后第9周之前)，则受累的46,XX婴儿中约有85%出生时生殖器正常，其余婴儿仅轻微男性化[4]。治疗失败的原因包括早期停止治疗、治疗开始较晚、依从性差、剂量不足或地塞米松代谢差异。
不良反应–尽管妊娠期间地塞米松暴露胎儿的不良反应已有报道，但由于相关研究样本量小且存在方法学局限性，尚不清楚用于CAH产前治疗的方案是否会造成有害影响[13]。有小型病例系列研究纳入接受CAH产前治疗的胎儿，发现不良反应包括出生后生长迟滞或精神运动性发育迟缓[14,15]以及害羞等内化性行为[16]。但其他一些纳入CAH患儿和无该病儿童的研究发现，产前地塞米松暴露对认知发育没有影响[17,18]。一项研究纳入19例有CAH风险但没有CAH的成人，他们有地塞米松产前早期暴露史，与未暴露的对照组相比，其大脑结构发生了改变，包括白质显微结构变化[19]。认知、抑郁和焦虑测试结果没有显著差异。另一项研究表明，在妊娠早期暴露于皮质类固醇者唇腭裂风险有所增加，但未报道糖皮质激素的适应证和剂量[20]。据报道，一例有口面裂的CAH女婴接受了产前地塞米松治疗[21]。
母亲的不良反应包括：食欲增加、早期过度的体重增加、水肿、皮纹及库欣综合征的症状和体征[11,14,22]。(参见“库欣综合征的流行病学和临床表现”)
新生儿的处理
可通过在受累家庭中进行有针对性的产前诊断或通过新生儿筛查来识别CAH新生儿。其他一些受累女婴可存在生殖器异常或出现通常见于10-20日龄的肾上腺危象。对于存在生殖器异常或疑诊为CAH的每一例新生儿，都应及时由儿科内分泌医生进行评估。
从临床表现入手
新生儿筛查阳性 — 美国的所有50个州及其他至少40个国家都常规进行新生儿经典型CAH筛查[2]。如果新生儿CAH筛查结果为阳性，还必须由第二份血清/血浆样本检测来确认。当务之急是在婴儿发生肾上腺危象前发现失盐型CAH。失盐型的症状包括呕吐、喂养困难伴生长迟滞、嗜睡、低血容量、脱水、低钠血症伴相应的高钾血症、低血糖，以及心血管衰竭，若不治疗CAH，则可在出生后数周内发生以上症状[4]。(参见“21-羟化酶缺陷症引起的婴儿和儿童经典型先天性肾上腺皮质增生症的诊断”)
在新生儿CAH筛查结果阳性的基础上，一旦怀疑为CAH，则应获取血液样本进行确诊性类固醇激素检测(最重要的是17-OHP)，并应检测血清电解质。应在大型国家实验室检测17-OHP，其检测结果回报迅速。为了区分21-羟化酶缺陷症与其他罕见的CAH，还应检测11-脱氧皮质醇、17-OHP、雄烯二酮、普拉睾酮(dehydroepiandrosterone, DHEA)和皮质醇的血清浓度，大型商业实验室可将这些项目合并为多重组套检测。(参见“21-羟化酶缺陷症引起的婴儿和儿童经典型先天性肾上腺皮质增生症的诊断”，关于‘其他实验室检查’一节)
在获取确诊性试验的血液样本后，应对所有怀疑为CAH的婴儿启动治疗剂量的糖皮质激素和盐皮质激素(参见下文‘药物及剂量’)，以防止可能危及生命的肾上腺危象临床表现。如果临床医生在等待确诊性类固醇激素检测结果时选择不启动治疗，应间隔24-48小时检测一次血清电解质，以监测肾上腺功能不全。这些患者应由儿科内分泌医生进行管理。
产前诊断 — 如果婴儿的父母或同胞有CAH病史，则产前诊断可识别其中一些CAH婴儿。对于这些婴儿，应在出生后立即开始治疗，详见下文。(参见下文‘药物及剂量’)
生殖器异常 — 生殖器异常的婴儿需要尽早诊治。初步评估应包括病史，体格检查，快速可靠检测17-OHP和血清电解质，性染色体物质的核型或荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization, FISH)(SRY探针；如果产前检查未行该项目)，以及盆腔超声检查评估内生殖器(有无子宫及性腺位置)。该评估详见其他专题。(参见“外生殖器性别不清(性发育障碍)婴儿的评估”)
对于生殖器异常且无法扪及性腺的婴儿，应推定诊断为46,XX CAH，并在确诊或排除诊断之前进行经验性CAH治疗。在获取用于检测17-OHP的血液样本后，应该对所有这类婴儿开始给予治疗剂量的糖皮质激素、盐皮质激素以及氯化钠补充剂，以防止出现可能危及生命的肾上腺危象临床表现。等待实验室结果的同时，应开始以下治疗。(参见下文‘药物及剂量’)
只有在父母的充分参与下，由包括内分泌医生、外科医生和精神卫生专业人员(擅长处理性发育疾病的社会心理问题)在内的经验丰富的跨学科团队进行仔细全面评估后，才能制定出适当的治疗计划。跨学科团队应为父母及家庭提供体贴且专业的社会心理支持，他们可能需要一些时间来适应诊断，然后才能够做出有关手术治疗的决策。婴儿的家庭支持和管理详见其他专题。(参见“异常生殖器(性发育障碍)婴儿的处理”，关于‘男婴还是女婴？家庭应对’一节)
肾上腺危象 — 出现肾上腺危象的婴儿需要紧急药物治疗。肾上腺危象识别和处理快速参考见附表(表 1)。即使在常规进行新生儿CAH(继发于21-羟化酶缺陷症)筛查的国家，例如美国，CAH婴儿也偶尔会出现肾上腺危象。
初始目标是治疗低血压和脱水，纠正电解质和葡萄糖异常以及皮质醇缺乏。
静脉推注10-20mL/kg的生理盐水(0.9%)或5%葡萄糖生理盐水。不得使用低渗盐水，因为会加重低钠血症；也不得单独使用未与生理盐水混合的5%葡萄糖。
如果存在明显的低血糖，则静脉推注10%葡萄糖5-10mL/kg(0.5-1g/kg)，或以2-3mL/min的速率缓慢输注25%葡萄糖(D25)2-4mL/kg(葡萄糖最大单次剂量25g)[23]。
大剂量氢化可的松的强效盐皮质激素作用通常即可使高钾血症迅速改善。极少数病例存在严重的有症状的高钾血症，需要使用葡萄糖和胰岛素来控制高钾血症。(参见“新生儿的液体和电解质疗法”，关于‘高钾血症’一节和‘盐皮质激素和氯化钠’)
获取血样以检测类固醇激素(最重要的是检测17-OHP以评估21-羟化酶缺陷症)，然后给予氢化可的松应激剂量。氢化可的松初始剂量为50-100mg/m2，静脉单次给药(通常新生儿剂量为25mg)，之后分次静脉给予氢化可的松50-100mg/(m2·d)，每6小时1次。继续给予上述应激剂量的氢化可的松，直至患者病情稳定并正常进食。
在给予应激剂量的氢化可的松期间，不需要进行盐皮质激素替代治疗。如果确诊为经典型21-羟化酶缺陷症，婴儿应该接受糖皮质激素、盐皮质激素和盐补充剂(参见下文‘年龄较大婴儿和儿童的管理’)。如果未确诊21-羟化酶缺陷症，则需要进一步评估以确定肾上腺功能不全的原因，其中可能包括不常见的CAH原因。(参见“Causes of differences of sex development”)
药物及剂量 — 存在以下情况的新生儿应开始糖皮质激素治疗：
确诊CAH–以标准起始剂量开始氢化可的松治疗，并无限期继续用药，同时根据常规监测调整剂量。并联用盐皮质激素和氯化钠补充剂。
疑似CAH(例如，新生儿筛查阳性或生殖器异常)–在获得血样以明确诊断后，以标准起始剂量开始氢化可的松、氟氢可的松和氯化钠补充剂治疗，直到确诊或排除CAH。
肾上腺危象–给予糖皮质激素应激剂量。(参见上文‘肾上腺危象’)
新生儿初始剂量 — 在没有肾上腺危象的情况下，婴儿的常用起始治疗方案包括：
氢化可的松20-30mg/(m2·d)，分3次给药(即，一次2.5mg，一日3次)，达到目标激素水平后迅速降低剂量。只能使用氢化可的松片剂，将片剂磨成粉末并与少量水混合服用；不得使用氢化可的松注射液。
和
氟氢可的松100μg，一日1次或2次。
和
氯化钠1-2g或17-34mEq/d[2-4mEq/(kg·d)]，分次服用。
一开始可使用更大剂量的氢化可的松[即50mg/(m2·d)]降低明显增高的肾上腺激素，但达到目标激素水平后必须非常迅速地减少剂量。在婴儿期，氢化可的松＞20mg/(m2·d)与生长抑制及成年身高较矮相关[2]，因此应该避免超过该剂量。
监测和剂量调整 — 应在开始治疗后10-14日内完善实验室检查，包括血清17-OHP、雄烯二酮、血浆肾素活性和电解质。应根据结果调整糖皮质激素和盐皮质激素剂量。需要足量的糖皮质激素以确保抑制肾上腺雄激素，但是过量给药会妨碍生长。需要足量的盐皮质激素来维持正常的体液和电解质，但是过量给药会诱发高血压、低钾血症，并可能导致生长障碍。(参见下文‘药物及剂量’)
根据连续血液采样和血压监测进一步调整这些药物的剂量，频率为：出生后最初3个月至少每月1次，婴儿期每3个月、儿童期每3-6个月1次。一岁以内通常需要氯化钠补充剂，但随着孩子开始摄入普通膳食，通常可以停止服用。
年龄较大婴儿和儿童的管理
药物及剂量
糖皮质激素 — 经典型21-羟化酶缺陷症儿童及有症状的非经典型21-羟化酶缺陷症儿童均需要糖皮质激素替代治疗[1,4]。治疗的目标是补充缺乏的类固醇激素，同时尽量减少过多的肾上腺性激素及医源性糖皮质激素[4]。(参见“21-羟化酶缺陷症所致非经典型(迟发型)先天性肾上腺皮质增生症的遗传学和临床表现”)
在婴儿及儿童中常用的糖皮质激素是氢化可的松，10-15mg/(m2·d)，分3次给药，但有时也需要更大剂量且治疗应该个体化[1,2,4]。该剂量范围超过了正常婴儿和儿童的每日皮质醇分泌率，正常新生儿的皮质醇分泌率估计为7-9mg/(m2·d)，正常儿童和青少年估计为6-7mg/(m2·d)[24-26]。务必使用最低有效剂量的糖皮质激素，因为过量的激素会抑制身高/身长生长。
儿童不太适合使用长效糖皮质激素如地塞米松和泼尼松，因为更长的作用时间和更强的效力可能会增加过度治疗的风险，并且治疗后成年身高常常不理想[27,28](参见下文‘生长’)。但来自小型病例系列研究的有限数据表明这些药物的治疗不一定会限制生长。一项研究纳入26例儿童，使用地塞米松平均治疗7年(平均剂量0.27mg/m2，早上服用)，结果表明，这些儿童生长正常，雄激素分泌控制良好且性成熟正常[29]。另一项研究纳入9例肾上腺皮质功能减退症儿童，他们在接受泼尼松龙治疗(剂量与氢化可的松剂量的相对效价为5:1)时短期(6个月)生长速度正常[30]。可能是这些研究中使用的剂量足够低而避免了生长抑制作用。然而，由于依然存在生长顾虑，氢化可的松仍为儿童期的首选糖皮质激素，也是标准治疗方法[1,2,4]。
对于已完成生长发育的年龄较大的青少年，通常使用地塞米松或泼尼松等长效糖皮质激素治疗[31]，因为与氢化可的松相比，其服药次数少。地塞米松常用剂量为0.25-0.50mg，口服，一日1次，最好睡前服用，但某些患者可能需要一日2次的用药方案。还可以使用泼尼松或泼尼松龙5-7.5mg/d，分2次口服，有时也需要更大剂量，且需要个体化治疗。对于有性行为的女性，优选能被胎盘灭活的糖皮质激素(如，氢化可的松、泼尼松或泼尼松龙)。
盐皮质激素和氯化钠 — 对于所有21-羟化酶缺陷症所致经典型CAH患者，无论是否为失盐型，都推荐盐皮质激素替代治疗。尽管只有失盐型与临床上明显的盐皮质激素缺乏症有关，但在单纯男性化型病例中，已证实醛固酮分泌受损[32,33]，且盐皮质激素治疗似乎可以改善各种经典型CAH患者的身高结局[34,35]。由于患者对盐皮质激素的敏感性可能会发生变化，应定期重新评估盐皮质激素剂量[2]。(参见“21-羟化酶缺陷导致的经典型先天性肾上腺皮质增生症的遗传学和临床表现”，关于‘基因型 vs 表型’一节)
氟氢可的松用于盐皮质激素替代治疗，其剂量应足以使血清钠钾浓度恢复正常，且应将血浆肾素活性维持在正常范围内。氟氢可的松常用儿童剂量为100μg(0.1mg)/d，范围50-200μg/d(0.05-0.2mg/d)[2]。应根据血浆肾素活性和血压检测结果调整用药剂量。(参见下文‘监测和剂量调整’)
用药过量的表现包括血浆肾素活性降低、高血压、低血钾症，还可能影响生长[36]。矛盾的是，用药不足也会导致生长不良。部分原因可能是盐皮质激素替代不足会增加糖皮质激素替代需求，从而影响生长[36,37]。此外，盐皮质激素替代治疗不足可能会导致肾上腺分泌雄激素增加。这是由于患者可能存在慢性容量不足，虽然在临床上不明显，但会导致持续过量生成肾素和血管紧张素Ⅱ。血管紧张素Ⅱ可刺激加压素及ACTH，导致合成更多的肾上腺雄激素[38]。基于以上种种原因，盐皮质激素治疗可能对经典失盐型或经典非失盐型(单纯男性化型)21-羟化酶缺陷症患者都有益。
新生儿通常需要更大剂量的氟氢可的松(每次100μg，一日2次)。对于大多数婴儿，应在6至12月龄时降低剂量，因为生后第一年随着肾脏成熟，患儿对盐皮质激素的敏感性会增加，如果不降低剂量，可能导致高血压。这需要密切监测。一项研究纳入了33例通过新生儿筛查诊断的经典型CAH患者，生后最初18个月中有超过一半的患者出现高血压[39]。
婴儿也需要氯化钠补充剂，剂量为1-2g/d，即17-34mEq/d或4mEq/(kg·d)，分次服用[4]。当孩子开始摄入普通膳食，且越来越喜欢含盐食物时(8个月至1岁)，则可以停止盐片/盐溶液。年龄较大儿童在炎热天气或剧烈运动时会有过多的盐分丢失，可能需要摄入更多的盐分。在夏季计划户外活动时或在体育活动期间，增加盐摄入量通常就足够。但是，参加竞技运动的患儿有时在比赛前服用1克盐片会有所帮助。
监测和剂量调整 — 在出生后前3个月，应该每月评估治疗效果，对于较大的婴儿，每3个月评估1次，之后每3-6个月评估1次[2,4]。临床上有时会需要更加频繁的监测。下列血清检测结果可作为治疗充分性和患者依从性的指标，应根据这些检测结果以及生长情况和骨骼成熟度测量结果调整氢化可的松和氟氢可的松剂量。
血清检测–血样采集时间应相对糖皮质激素给药保持一致，最好在早上8时左右，以反映血清/血浆峰浓度，且最好在晨间糖皮质激素用药前取样。也可以在早上服用氢化可的松后1-2小时取样[1,4]，只要临床医生保持方法一致，且在解读激素数据时能考虑到采血与用药的相对时间。应采用年龄和性成熟的标准实验室数据来解读所有的实验室检测结果；但不同实验室的标准数据可能存在差异。
•17-OHP–血清17-OHP适宜目标浓度范围是400-1200ng/dL(12-36nmol/L)，高于无CAH个体的正常范围[1]。17-OHP水平正常通常提示糖皮质激素给药过量，并与医源性库欣综合征的风险有关[3]。此外，糖皮质激素给药过量并不一定能防止雄激素过多，因为17-OHP经肾上腺大量转化为雄激素，会使雄激素持续处于增多状态[40]。
•雄烯二酮–应常规检测雄烯二酮，以确保糖皮质激素剂量足够。血清雄烯二酮的目标浓度是参考实验室中患者年龄和性别相应的正常范围；在抑制作用下低于正常范围提示糖皮质激素给药过量[1]。
雄烯二酮轻度升高的患者可通过上调糖皮质激素剂量来治疗。对于治疗依从性差导致雄烯二酮或睾酮升高更显著的患者，以下疗法可能起效更快：超生理剂量的地塞米松7-10日短程治疗，随后予标准替代剂量治疗。大剂量治疗时疗程必须较短，以避免影响生长和增加体重。
•睾酮–当疾病控制不佳时，应检测睾酮水平以评估雄激素过多症的程度。例如，对于月经不规率的青春期女孩，或骨龄提前及存在雄激素过多表现的儿童，检测睾酮水平可能有所帮助。
•血浆肾素活性或直接肾素检测–应监测血浆肾素，并保持在相应年龄的正常范围内。血浆肾素活性抑制表明盐皮质激素给药过量且高血压风险升高[39,41]。对于血浆肾素活性升高提示持续失盐的患者，在增加糖皮质激素剂量之前，首先要调整氟氢可的松和/或外源性盐的摄入剂量，以降低肾素水平。
生长和骨骼成熟–生长速度和骨龄测量值可反映病情的长期控制。
•生长速度–每次随访都应测量身高，通过在标准生长曲线表上绘图并计算身高增长速度进行分析。连续生长测量值的解读，包括身高Z评分的计算，详见其他专题。(参见“身材矮小儿童和青少年的诊断方法”，关于‘儿童的HV是否减慢？’一节)
•骨龄–2岁后应每6-12个月确定骨龄[2]。如果骨龄超过实际年龄，则应更频繁复测(例如，每6个月一次)。(参见“身材矮小儿童和青少年的诊断方法”，关于‘骨龄测定’一节)
一般而言，生长速度增加和骨龄提前表明雄激素暴露过多，而生长速度降低和骨龄延迟表明糖皮质激素给药过量。最好能在生长速度改变或骨成熟证据出现之前，调整治疗方案[2]。但实际上可能难以找到合适的糖皮质激素剂量，既足以抑制雄激素分泌又能确保最佳生长。例如，在一项纳入26例儿童的随机试验中，与使用氢化可的松15mg/(m2·d)相比，25mg/(m2·d)剂量在1年的疗程内显著减慢了生长速度[40]。然而，较低剂量通常不能完全抑制雄激素的分泌。另一项研究针对青春期CAH患者的糖皮质激素用量，得出的结论是氢化可的松剂量超过17mg/(m2·d)与两性生长速度降低相关，导致成年身高处于遗传潜能的下限[42]。因此，调整糖皮质激素剂量时，必须考虑患者的雄激素过多症状和体征，血清类固醇激素水平，生长速度，身体发育情况和骨龄成熟速度。
青春期成熟–CAH儿童也应监测青春期发动征象。与健康儿童相比，他们更可能出现中枢性早发育，尤其是在CAH的诊断延迟或肾上腺雄激素分泌控制不佳时。如果怀疑中枢性性早熟，使用灵敏的免疫化学发光分析测定血清促黄体生成素(luteinizing hormone, LH)会有所帮助。(参见下文‘青春期’)
预防和治疗肾上腺危象 — 在经典型CAH患儿中，普通疾病可能诱发肾上腺危象，除非适当加强糖皮质激素治疗方案。肾上腺危象识别和处理快速参考见附表(表 1)。
每位患者都应佩戴医用警觉识别(MedicAlert)腕带或者项链，并携带紧急医疗信息卡[2,4]。应注明诊断“肾上腺功能减退症”(而不是写CAH)，以及在紧急情况下可联系的医生信息。患者可以拨打(800)432-5372或登录www.medicalert.org(美国)和www.medicalert.ca(加拿大)加入MedicAlert系统。
患病期间的管理 — 对于患病且伴有发热、呕吐和/或明显腹泻时及重大创伤时，应给予糖皮质激素应激剂量。对于无发热的轻型疾病、情绪应激(如，学校考试)或在体力活动前，不需要增加糖皮质激素的剂量。
治疗取决于症状的类型和严重程度：
如果患儿能够耐受口服药物和液体，在患病期间应增至糖皮质激素平常口服剂量的2倍或3倍；而氟氢可的松的剂量无需改变[2]。
如果患者不能耐受口服药物，则应肌内注射氢化可的松，并应立即就医。
如果患儿出现明显的体液流失(腹泻或呕吐且经口摄入减少)，则应肌内注射氢化可的松，并尽快由医疗小组评估。可由经过培训的照料者在家中注射，或者如果州法规允许，由急救医疗服务人员注射，可使用应急装置上的注射用氢化可的松或使用患者携带的药物。可能需要给予肠胃外糖皮质激素、盐水和葡萄糖，直到患儿能够恢复足够的经口摄入量。
存在CAH和发热性疾病的患者有低血糖的风险，尤其是在幼儿中和经口摄入受到影响时[2,43]。似乎与感染无关的意外低血糖事件已有报道，尤其是在4岁以内的患儿中[44]。由于存在低血糖风险，最好在患病期间将氢化可的松的给药频率增至一日4次，且给药间隔时间最长为6-7小时(而不是一日3次)[43]，但尚未确定这种方法预防低血糖的效果。还推荐增加液体摄入量并频繁摄入简单和复合碳水化合物。如果患儿嗜睡，应给予15克简单碳水化合物(半杯果汁、普通苏打水或苹果酱)，并由急救服务人员进行评估。
肌内注射糖皮质激素 — 应指导家长掌握肌内注射糖皮质激素的技术，而不是仅仅依靠快速前往急救中心进行处理。对于伴有恶心、呕吐且不能口服药物的患者，应肌内注射氢化可的松琥珀酸钠(Solu-Cortef)[2,23]。优选双格药瓶的Act-o-vial剂型，这种药物在开封之前的保质期为5年。最佳的肌内注射剂量及频率取决于患者的体型及间发疾病的严重程度。这种情况下的常用剂量为每剂50-100mg/m2，最大剂量为100mg[2]。每次就诊时，都应评估家长对急诊处理指征和技术的掌握情况。
糖皮质激素的应激剂量 — 对于有严重疾病或创伤的患者，应按下述方案静脉给予糖皮质激素。先静脉推注，再按以下年龄相关方案继续静脉给药[2,23]：
≤3岁–氢化可的松(Solu-Cortef)，首剂25mg，静脉给药，然后25mg/d，每6小时1次分次给药或持续输注。
＞3岁且＜12岁–氢化可的松，首剂50mg，静脉给药，然后50mg/d，每6小时1次分次给药或持续输注。
≥12岁–氢化可的松，首剂100mg，静脉给药，然后100mg/d，每6小时1次分次给药或持续输注。
除了年龄，也可根据体表面积来确定剂量–氢化可的松，首剂50-100mg/m2，然后50-100mg/(m2·d)，每6小时1次分次给药或连续输注。
接受氢化可的松的应激剂量后，如果患者的临床状况改善，应迅速减量，当患者的病情好转且能够正常饮食时，则通常减量至患者糖皮质激素的常规日剂量。
对于手术患者，糖皮质激素的剂量取决于手术时长，详见其他专题。(参见“儿童肾上腺皮质功能减退症的治疗”，关于‘外科手术’一节)
咨询
确诊CAH后应尽快为患儿家长提供咨询。如果婴儿有生殖器异常，务必由专家团队提供即时且持续的咨询。临床医生及家长均应向患儿说明病情；应采用适合患儿的年龄及发育状况的语言，并从较小年龄开始定期向患儿重复该信息。应安慰青春期女孩，必要时应提供单独咨询[31,45]。
生殖器异常患者的咨询和管理，包括关于生殖器手术的决策，详见其他专题。(参见“异常生殖器(性发育障碍)婴儿的处理”)
患者和家长还可从以下网站获得有用的信息[4]：
CARES基金会(CARES Foundation)
病童医院(The Hospital for Sick Children)(选择"疾病"，然后再选择"CAH")
治疗结局
21-羟化酶缺陷症的治疗结局指标包括生长发育、性腺功能和生育力、骨密度及生存质量。此外，21-羟化酶缺陷症儿童有肥胖的风险，而治疗是肥胖的部分原因。
生长 — 治疗组患者的成年身高通常低于参照组。一项针对CAH患者治疗研究的meta分析显示，成年平均身高评分为-1.4个标准差(standard deviation, SD)或比人群平均水平低10cm[46]。与1岁后开始治疗的患者相比，婴儿期开始治疗的患者的平均加权成年身高SD值更接近正常(成年身高-1.1SD vs -1.6SD)。之后一项meta分析报道成年平均身高为-1.03SD，发现盐皮质激素使用者的身高比未使用者高[34]。
回顾性研究显示，CAH患儿的生长障碍涉及皮质醇过多症和雄激素过多症，其中CAH患者的成年身高与肾上腺雄激素水平的控制程度无关[47-49]。一些研究表明，2岁前及青春期的治疗是影响身高结局的最重要因素[42,49-51]。还需要足量的盐皮质激素以改善生长[34]。
已确立的可优化身高生长的最佳方法是给予恰当的糖皮质激素和盐皮质激素剂量并进行密切监测；有研究报道，一日给药3次并且每3个月监测1次，患者身高可接近目标高度[2,52,53]。改善CAH患者身高的实验性治疗方法包括性类固醇激素阻滞剂、生长激素和/或促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRHa)。在可控的研究试验中，可考虑将这些治疗用于存在生长障碍(预测成年身高-2.25 SD)的CAH患者[2]。(参见下文‘实验性内科治疗’)
生殖功能
青春期 — CAH患者有中枢性青春期早发动(也称为促性腺激素依赖性性早熟)风险。通常，如果女孩8岁和男孩9岁之前开始出现第二性征，则认为性早熟。CAH诊断延迟或肾上腺雄激素分泌控制较差时最可能发生中枢性性早熟；促性腺激素释放激素类似物可能对这些患者有效[54]。对于CAH男孩，有研究表明出现中枢性青春期发动与骨龄介于12-12.5岁密切相关[55]，但尚未在女孩中证实有明确的相关性。如果怀疑中枢性性早熟，使用灵敏的免疫化学发光分析测定血清LH会有所帮助。(参见“性早熟的定义、病因及评估”)
月经 — 月经失调常见于CAH女性。一项研究报道，尽管CAH女性的青春期较早发动，但月经初潮的平均年龄与一般人群相当，但肾上腺控制不良者的月经初潮延迟[56]。在另一项纳入16例成年女性的研究中，大多数患者的月经不规则伴血清黄体酮升高[57]。对于没有进行过生殖器手术的经典型CAH女性患者，应在青春期发动时评估是否可能阻碍月经。青春期可能出现的其他外科手术问题包括尿失禁、阴道狭窄和美观[31]。
睾丸功能 — 位于睾丸的异位肾上腺组织(睾丸肾上腺残余瘤)常见于CAH男性，可能干扰睾丸功能，导致不育。2-18岁经典型CAH男孩的睾丸肾上腺残余瘤患病率为18%-24%[58,59]，并随年龄增长而增加，尤其是在青春期[60]。暂时增加糖皮质激素剂量可能会减少睾丸肾上腺残余瘤和逆转不育，但也可能导致与库欣综合征一致的副作用。有几例病例报告显示，使用地塞米松0.75mg、一日1次和地塞米松0.5mg、一日2次可恢复生育力[61,62]。很少需要行保留睾丸的手术，但药物治疗无效时可考虑。然而，一项研究纳入8例存在睾丸肾上腺残余瘤及不育的CAH成年男性患者，行保留睾丸手术成功去除肿瘤，但未能恢复生育力[63]。(参见“成人21-羟化酶缺陷所致经典型先天性肾上腺皮质增生症的治疗”，关于‘男性’一节)
骨密度 — 对骨密度的影响取决于所研究患者的年龄。例如，在一项针对较年轻患者(平均17.5岁)的研究中，与年龄、性别和体重匹配的正常受试者相比，平均接受糖皮质激素治疗15年的患者骨密度没有降低[64]。然而，另一项报道纳入从儿童期开始接受治疗的较年长成人，发现与参照人群相比，其骨密度显著降低，最可能的原因是糖皮质激素过度治疗[65]。CAH患者骨矿物质密度降低的部分原因可能是身高偏低[66]。
由于接受糖皮质激素适当治疗剂量的CAH患儿骨矿物质密度降低的风险似乎较低，不推荐常规评估骨矿物质密度[2]。然而，CAH成人往往会发生骨密度降低，应监测骨密度。推荐摄入适合年龄的钙和维生素D，并进行负重锻炼。(参见“成人21-羟化酶缺陷所致经典型先天性肾上腺皮质增生症的治疗”，关于‘骨密度’一节)
代谢和心血管风险 — 接受糖皮质激素治疗的21-羟化酶缺陷症患者可并发肥胖症[67-70]，可能与糖皮质激素剂量较大和父母肥胖有关。此外，与不肥胖的CAH患者相比，肥胖CAH患者的颈动脉内-中膜厚度(心血管疾病标志)更厚[71]。因此，应监测患儿及其家庭是否存在体重过度增加和肥胖，必要时转至体重管理项目。
一项研究将37例CAH儿童(其中26例为经典型CAH，11例为非经典型CAH)与健康对照组进行比较[72]。与对照组相比，经典型CAH儿童脂肪量更高，而非经典型CAH儿童肌肉含量更高但胰岛素水平也更高，这表明在CAH患者的肥胖形成中，糖皮质激素治疗起重要作用。规模最大的一项德国回顾性研究纳入了89例21-羟化酶缺陷症儿童(0.2-17.9岁)，其中17%的患者为肥胖，即体质指数(body mass index, BMI)比相应年龄的BMI平均值大2个SD[67]。父母肥胖的儿童肥胖风险增加。不同性别或不同21-羟化酶缺陷症临床类型(单纯男性化型和失盐型)间肥胖的发生率无差异。所有患者均接受糖皮质激素治疗，BMI与药物剂量呈正相关。对于正常生长的CAH儿童，其BMI在整个儿童时期都会增加，超出预期的与年龄相应的增长[73]。在另一项研究中，BMI升高与血压升高有关[69]。
成人的代谢和心血管结局详见其他专题。(参见“成人21-羟化酶缺陷所致经典型先天性肾上腺皮质增生症的治疗”，关于‘心血管危险因素’一节)
死亡率 — 1-4岁患儿的死亡率增至3倍，通常是因为感染后肾上腺危象所致；提高父母对CAH及其治疗的认知，尤其是急性疾病(如感染)发作期间的处理方法，有可能降低死亡率[74]。成人死亡率高于健康人群；死亡的主要原因是肾上腺危象和心血管疾病。(参见“成人21-羟化酶缺陷所致经典型先天性肾上腺皮质增生症的治疗”，关于‘死亡率’一节)
实验性内科治疗
糖皮质激素新制剂和给药方法–新疗法正在研究当中，可能通过较低的糖皮质激素日暴露量改善肾上腺雄激素控制。例如：
•对于控制不佳的CAH患者，以昼夜节律的方式输注氢化可的松可成功降低肾上腺激素水平[75,76]。
•一种氢化可的松的缓释口服剂型旨在模拟生理性皮质醇分泌。在一项纳入16例CAH患者的Ⅱ期研究中，与常规糖皮质激素治疗相比，该制剂改善了肾上腺雄激素生成的控制[77]。
•一种氢化可的松皮下输注旨在模拟皮质醇昼夜生理性分泌。在一项纳入8例有多种合并症的CAH患者的Ⅱ期研究中，6个月的疗程显著改善了肾上腺雄激素生成、生存质量指标和疲劳[78]。
•欧洲现已有用于治疗CAH婴儿的小剂量氢化可的松颗粒(商品名Alkindi)[79,80]。而世界其他地区尚无儿科剂量的剂型，婴儿的准确剂量仍是一个问题。这种新剂型消除了对氢化可的松片剂配药不准确的担忧。
抗雄激素联合疗法–除了标准疗法，也可采用抗雄激素药物(氟他胺)联合芳香酶抑制剂(睾内酯)，以尽可能减少雄激素过量的影响，从而减少糖皮质激素的剂量。一项随机试验纳入28例经典型21-羟化酶缺陷症患儿，给予四联药物治疗，包括氟他胺、睾内酯、减量的氢化可的松[平均剂量8.3mg/m(2·d)]，以及标准剂量的氟氢可的松，并与氢化可的松[平均剂量13.3mg/m2·d)]和氟氢可的松对照方案进行了比较[81]。虽然试验组由于糖皮质激素的剂量较小，血清雄激素浓度仍较高，但经2年治疗后，这些儿童的身高增长速度和骨成熟情况正常。
生长激素治疗–尽管在儿童期及青春期肾上腺激素控制良好，但身材矮小仍然常见，外源性生长激素已经用于改善CAH患者身高增长及成年身高。雄激素活性过强会促进骨骺的过早闭合，在某些病例中，已添加GnRHa阻滞雄激素活性。例如[82-84]：
•一项研究中，20例儿童接受生长激素治疗2年(其中有8例因性早熟还接受了GnRHa治疗)，与仅接受糖皮质激素替代治疗的历史对照组儿童进行比较[82]。与历史对照组相比，生长激素治疗组儿童的生长速度及预期身高均有增加，并降低了骨龄对应的身高不足[82]。
•另一项研究也得出了类似的结果，该研究纳入14例21-羟化酶缺陷症儿童，采用生长激素与GnRHa联合治疗4年[83]。与仅接受糖皮质激素治疗的历史对照组相比，治疗组患者最终身高SD值改善(-0.4SD vs -1.4SD)。
•在34例接受生长激素治疗的CAH患者中(其中27例还接受了GnRHa治疗)，29例(85%)达到比父母中值目标身高低1SD的最低成年身高，而未接受生长激素和GnRHa治疗的历史对照组中这一比例为55.3%[84]。在生长激素治疗组(接受或未接受GnRHa治疗)中，成年身高显著高于治疗前最初预测的成年身高。
其他–目前正在评估几种实验性药物作为可能的辅助治疗方法，以减少CAH患者的糖皮质激素暴露：
•盐酸nevanimibe通过酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶-1(acyl-CoA:cholesterol acyltransferase-1, ACAT1)起效，是肾上腺皮质功能的选择性抑制剂。在一项早期的Ⅱ期试验中，为期2周的nevanimibe间歇治疗降低了10例CAH成人患者的17-OHP浓度(NCT02804178)[85]。正在进行更长时间的研究，以确定nevanimibe辅助治疗能否安全有效地减少糖皮质激素的剂量。
•正在研究的另一种实验性方法是使用CRH受体1型拮抗剂减少ACTH的生成。一项纳入8例经典型CAH女性的研究显示，使用单剂CRH拮抗剂后，ACTH降低40%以上[86]。正在进行Ⅱ期试验评估CRH受体1型拮抗剂(crinecerfont和tildacerfont)(NCT 04045145，NCT 04457336)。
•初步研究评估了使用醋酸阿比特龙(一种17-羟化酶抑制剂)抑制类固醇的生成。一项Ⅰ期研究纳入6例雄烯二酮水平升高的经典型CAH女性患者，予醋酸阿比特龙治疗7日后有效地使雄烯二酮恢复正常[87]。正在研究该药用于青春期前经典型CAH儿童(NCT 02574910)。
外科肾上腺切除术
仅药物治疗失败的CAH患者可考虑双侧肾上腺切除术，例如顽固性雄激素过多症或医源性库欣综合征[2,88]。雄激素过多会导致儿童男性化和身高增长加快，也会导致女性出现多毛、痤疮、男性型秃顶以及不孕症。外科肾上腺切除术的益处是可以降低循环中的肾上腺雄激素、黄体酮以及17-OHP水平，从而降低糖皮质激素的剂量。但同时也增加了对糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗的依赖性，并可能增加肾上腺危象风险，尤其是对于不依从治疗的患者。
18例行双侧肾上腺切除的CAH患者的长期(平均5年)随访报告显示，术后雄激素过多症的症状和体征有所改善且肥胖减少[89]。在大多数患者中，预防色素沉着过度和异位肾上腺组织活化所需的氢化可的松最低剂量为11mg/(m2·d)。还需要使用氟氢可的松治疗。一项meta分析纳入48例因CAH接受双侧肾上腺切除术的患者，大多数患者(71%)报告术后症状改善，但有8例(17%)术后出现肾上腺危象[88]。
学会指南链接
部分国家及地区的学会指南和政府指南的链接参见其他专题。(参见“Society guideline links: Classic and nonclassic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency”)
患者教育
UpToDate提供两种类型的患者教育资料：“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂，相当于5-6年级阅读水平，可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题；基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长，内容更深入详尽；相当于10-12年级阅读水平，适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。
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基础篇(参见“患者教育：先天性肾上腺皮质增生症(基础篇)”)
总结与推荐
大多数经典型先天性肾上腺皮质增生症(CAH)病例是由21-羟化酶的常染色体隐性遗传缺陷引起(因为CYP21A2基因突变)。这与17-羟孕酮(17-OHP)向11-脱氧皮质醇及黄体酮向脱氧皮质酮的转化不良有关，分别导致皮质醇和醛固酮的生成减少或不生成。经典型CAH均有不同程度的失盐。(参见上文‘引言’和“21-羟化酶缺陷症引起的婴儿和儿童经典型先天性肾上腺皮质增生症的诊断”和“21-羟化酶缺陷症引起的婴儿和儿童经典型先天性肾上腺皮质增生症的诊断”，关于‘引言’一节)
21-羟化酶缺陷症的治疗旨在提供足量糖皮质激素，以减少该病中促肾上腺皮质素释放激素(CRH)和促肾上腺皮质激素(ACTH)的过度分泌，以及减轻高雄激素血症，从而使生长、性成熟及以后的生殖功能正常。给予盐皮质激素替代治疗以维持正常的血清电解质浓度、细胞外液量和血浆肾素活性，还可以减少糖皮质激素的用量。(参见上文‘概述’)
如果已知父母是经典型CYP21A2基因突变携带者，则胎儿有发生CAH的风险，可以考虑产前给予母体地塞米松。这种治疗可防止受累女性胎儿生殖器的异常发育，但必须在妊娠极早期(如，在妊娠9周之前)开始治疗才有效，这时尚不能进行21-羟化酶缺陷症的分子诊断。因为产前治疗可能会引起不良反应，且尚不明确其远期结局，所以应在研究环境下请经验丰富的团队会诊做出治疗决策。(参见上文‘产前治疗’)
CAH新生儿可以通过产前诊断或新生儿筛查进行识别。其他一些受累女婴可存在生殖器异常或于10-20日龄出现肾上腺危象。(参见上文‘新生儿的处理’)
•对于新生儿筛查阳性提示存在CAH的新生儿，应采集血样进行确诊性类固醇激素检测(最重要的是立即检测血清电解质和17-OHP)。在获取用于确诊性检测的血样本后，应对所有疑诊为CAH的婴儿启动治疗剂量的糖皮质激素和盐皮质激素并补充氯化钠，直至可确诊或排除CAH。(参见上文‘新生儿筛查阳性’和‘药物及剂量’)
•生殖器异常的新生儿需要尽早就诊，以评估是否存在CAH，这是46,XX婴儿男性化最常见的原因，且可能并发肾上腺危象。评估包括类固醇激素检测(最重要的是17-OHP)、核型及骨盆超声以评估苗勒管结构。可能还需要评估其他罕见类型的CAH。(参见上文‘生殖器异常’和“21-羟化酶缺陷症引起的婴儿和儿童经典型先天性肾上腺皮质增生症的诊断”和“外生殖器性别不清(性发育障碍)婴儿的评估”)
在等待实验室检查结果时，应开始CAH的推定性药物治疗，以尽可能降低肾上腺危象风险。(参见上文‘药物及剂量’)
•一些经典型CAH新生儿会出现肾上腺危象，特征为低血压或休克以及电解质异常(低钠血症、高钾血症、代谢性酸中毒和低血糖)，通常发生于生后第2周(表 1)。对怀疑为肾上腺危象的婴儿，应立即补液。在获取血样用于血清类固醇激素测定(最重要的是17-OHP)以明确CAH诊断和血浆肾素活性后，应给予糖皮质激素应激剂量，新生儿常规剂量为25mg。(参见上文‘肾上腺危象’)
所有因21-羟化酶缺陷症而导致经典型CAH的婴儿及儿童均需要糖皮质激素和盐皮质激素治疗：
•在婴儿和儿童中，糖皮质激素替代治疗通常使用氢化可的松，10-15mg/(m2·d)。在治疗早期，婴儿可能需要氢化可的松20mg/(m2·d)，但可能会暂时需要高达50mg/(m2·d)的应激剂量，以降低明显升高的肾上腺激素。更长效的糖皮质激素制剂有增加生长障碍的风险，但可能用于某些青少年和成人患者。(参见上文‘糖皮质激素’)
•盐皮质激素替代治疗通常可在4-6月龄后减量，但此后应以较低剂量继续用药，以改善生长速度。应注意避免过量给药，尤其是出生后18个月内，因为随着新生儿的肾脏发育成熟，对盐皮质激素的敏感性增加，要避免诱发高血压。应根据血浆肾素活性和血压检测结果调整用药剂量。(参见上文‘盐皮质激素和氯化钠’)
•通过检测血清17-OHP、雄烯二酮、血浆肾素活性或直接肾素，以及生长速度(通过连续测量身高来判定)、血压和骨骼成熟速度监测治疗效果。在新生儿和婴儿中，应每月进行1次实验室及临床监测，之后应每3-6个月监测1次。2岁以后，应每6-12个月测量1次骨龄，直到骨骼发育成熟。(参见上文‘监测和剂量调整’)
经典型CAH婴儿和儿童有发生肾上腺危象的风险，肾上腺危象的特征为低血压或休克及电解质紊乱(低钠血症、高钾血症、代谢性酸中毒和低血糖)(表 1)。肾上腺危象可被下列因素诱发：严重的躯体应激或疾病和/或治疗依从性差。为避免肾上腺危象，当CAH患者存在以下情况时应使用应激剂量的糖皮质激素进行治疗：患病伴发热或胃肠炎、在全麻下行手术或有重大创伤。应避免禁食，尤其是对于幼儿。(参见上文‘预防和治疗肾上腺危象’)
与参照组相比，经典型21-羟化酶缺陷症患者的成年身高会有所降低。促进身高增长的最确定方法是：适当剂量的糖皮质激素和盐皮质激素治疗，并密切监测以避免治疗不足和治疗过度。(参见上文‘生长’)
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