脑组织中的梯度

1 简介
近年来，研究脑组织空间变化或梯度的新方法和应用兴起，补充了在识别和绘制离散脑区和宏观功能社区方面取得的进展。在人类和非人灵长类动物死后细胞结构的早期分析中已经强调了这一点，最近的神经影像学和网络神经科学研究在绘制人类和非人类大脑的空间梯度方面取得了重大进展。

这种梯度已经在大脑组织的多个方面进行了描述，包括基于核磁共振的皮层形态和微观结构测量，功能和结构连通性指数，以及基于任务的激活和去激活模式。总之，这些研究表明，神经组织的融合空间趋势可以研究结构-功能关系。例如，一项基于静态fMRI分析的对人类和非人灵长类动物的关键研究显示了感觉系统和异模态系统之间的功能分化的主轴，这与灵长类动物皮层层次模型接近，并进一步表明异模态网络(如默认模式网络)与感觉系统的空间距离最大。与此同时，越来越多的文献表明，在基因表达模式水平上以及受体架构存在类似的梯度，表明梯度可能提供一个框架来询问大脑结构、代谢和功能之间的相互作用。研究发育和衰老队列的微观结构和功能梯度，进一步提供了对大脑组织空间布局的寿命变化的见解。这些方法可能最终导致更好地理解在流行的神经和神经精神疾病中看到的大脑变化。最后，通过提供一个连续的坐标系统来表征人类和非人类动物的地形组织和结构-功能关系，大脑梯度的识别和分析有望推进大脑进化的理论和知识。

本期特刊旨在反映快速增长的关于大脑梯度的文献，并聚集在这一主题上不断增长的社区。共有36篇文章(图1)涵盖了(i)研究脑梯度的新方法，并评估其捕捉大脑组织个体差异的能力，(ii)梯度为多尺度和多模式解剖研究提供信息的能力，此外，还将梯度映射与更成熟的方法结合起来，以理解皮层实现，(iii)梯度在大脑动力学和认知中的作用，以及(iv)梯度作为框架来分析和概念化大脑进化和发展的效用。在下文中，我们将在这些广泛的主题内重点介绍本期特刊的文章。

图1 特刊上刊登的36篇文章

2 梯度映射中的方法学进展
我们绘制局部和全脑皮质梯度的能力的显著增长，作为研究分区域和宏观大脑组织的新方法，已经与新的分析技术的引入联系在一起。其中包括推导梯度的方法，使它们彼此对齐，分析梯度衍生特征，并评估它们与神经和非神经空间地图的关联。本期特刊中的一系列论文为日益增长的梯度分析库提供了有用的补充。

描述渐变需要一类可以描述特性逐渐变化的技术。Bajada等人(2020)引入了Vogt-Bailey (VB)指数，该指数可以量化皮质套区区域边界的清晰程度，并发布了用于VB指数计算和梯度绘图的开放工具(https://github.com/VBIndex/)。Haak和Beckmann(2020年)认为梯度视角对功能制图的潜在好处在于，梯度模型可能捕捉到皮层套膜的功能异质性和功能多样性，从而补充实现方法，假定离散边界和假定区域内功能一致。在Glomb等人(2020年)中，作者提出了一个图信号处理框架，应用于脑电图数据，识别谐波基函数，以简洁地描述神经生理脑活动。这些谐波是按照皮层的平滑/变化程度排序的，导致了大脑连接的多尺度表征。他们证明，在人脸检测任务中，只有少量成分的稀疏谐波表示可以跟踪大规模的皮层活动。Dohmatob等人(2021)研究了任务功能磁共振成像对比数据与静息功能磁共振成像的可预测性。他们展示了来自多个封装的数据的组合是局部函数梯度的最佳表示，在rest-to-task映射中提供了最高的性能。使用在多个不同的fMRI数据集上训练的稀疏矩阵分解算法，Dadi等人(2020)，Dadi和同事识别了一个新的细粒度高维函数模式字典，用于fMRI表示。

在基本模式描述的基础上，一个主要的挑战是描述有意义的总体方差。为了推进多个体数据分析，Nenning等人(2020)提出了一种联合嵌入程序。将应用于静息态fMRI数据的联合嵌入方法与传统的正交/Procrustes比对，它们显示出个体的可鉴别性更高，静息态fMRI衍生的地形图与任务-fMRI激活之间的重叠程度更高，以及对年龄的增强预测。总之，这些发现表明，联合植入可能会增强梯度环境下个体间差异的研究，从而潜在地增强其作为生物标志物的能力。同样，Hong等人(2020)评价了提高静息态fMRI梯度的再现性、可靠性和预测效度的策略。他们的研究提供了一些提高重复性和可靠性的建议，他们证明，在基于人类连接组数据集的表型评分预测方面，低维连接梯度方法可以优于传统的基于边缘的分析。

除了派生功能或结构数据的低维表示，该领域正在不断探索新的正式方法，将磁共振成像衍生的测量与其他神经结构标记物结合起来。Patel等人(2020)提出了一种虚拟组织学方法，将不同的MRI测量与死后基因表达数据相关联。他们报道，许多MRI测量，包括T1和T2弛缓时间、T1w/T2w比值、MWF、MTR、FA和皮质厚度，反映了CA1锥体细胞特异基因的表达谱;在树突形成相关过程中富集的基因。在Burt等人(2020)中，作者提出了一个保持自相关的零模型和相应的开放获取软件(https://github.com/murraylab/brainsmash)，它可以帮助在控制自相关的同时，从统计学角度评估梯度与大脑组织其他方面的对应关系。Haueis(2021)进一步扩展了对不同成像特征对应关系的研究，主张使用正式的多尺度模型，这可能会在微环路组织和宏观大脑功能之间提供一种机械联系。

2.1 多尺度神经解剖学及结构功能研究进展
通过提供一个连续的视角来评估分区域的异质性，沿全脑组织轴线排列皮层区域，并研究结构-功能关系，梯度测绘可能会推进皮层制图学，从而为皮层实现提供信息和补充。特刊包括几篇论文，它们为连续表征在表征皮层区域和网络中的效用提供了重要的原理证明。

在全脑范围内，梯度似乎映射出分布式功能系统之间的全局关系，以及特定系统地图的空间特征如何位于更广泛的组织模式中。虽然感觉系统(如视觉和听觉领域)长期以来一直是研究领域特定层次结构(通常被描述为逐步处理流)的重点，但基于梯度的视角所提供的方法和框架能够洞察其他领域。例如，体感系统显示了从中央沟向外延伸的三个处理层次。作者结合身体触觉刺激和fMRI测量来识别体感区域的功能梯度。通过对侧性和选择性的反应模式进行分层，他们进一步显示了梯度和体感表征的功能层次之间的对应关系。Lefco等人(2020)研究了额顶叶网络组织的梯度，将视觉注意和视觉短期记忆fMRI任务分析与静息态fMRI连接组学相结合。他们的发现揭示了额顶叶视觉网络内功能连接的精细梯度。

Royer等人(2020)基于髓鞘敏感MRI分析，聚焦于脑岛，一个边缘皮层区域，研究了微观结构梯度。他们报告了分区域微结构组织的主导轴，一个运行在前后方向和一个区分背侧前细分与剩余的岛叶皮层。此外，它们还显示出与潜在的组织学特征和大规模功能网络连接的关联，这表明微观结构的变化有助于理解一体化中枢区域(如岛叶)的功能多样性。Kharabian Masouleh等人(2020)评估了人类边缘系统的另一个关系，研究了位于中颞叶的海马体的结构协方差的梯度。他们展示了一个沿着海马长轴的主要梯度，紧随着其功能分化的主轴，和一个沿背侧腹轴的第二个梯度，反映了海马的微观结构分化。Waymel等人(2020年)也研究了边缘区域的结构，他们将不同的功能梯度与情景记忆和嗅觉任务的元分析激活联系起来，并表明第一个，即感觉-跨模态功能梯度与情景记忆处理的关系最为密切。而第五种功能梯度描述的是与嗅觉最相关的梨状体-等皮层模式。作者在双重起源理论的背景下解释了他们的发现，该理论假设皮质进化沿梨状体和海马旁皮层起源的层流分化的进展环发散。Vezoli等人(2021)从皮层的角度研究了微观结构、连通性和层次组织之间的相互作用，回顾了层特异性投影模式及其与皮层层次的关系。他们的发现为双反流结构提供了证据，该结构分别通过微粒层和微粒层合并了依赖距离的反馈和前馈路径。

尽管之前的工作重点是皮层组织，但本期特刊中的几项研究也研究了皮层下结构和白质结构，这些被认为是全面了解整个大脑组织和动力学的关键方面。Yang等人(2020)基于静息态功能磁共振成像(fMRI)得出了丘脑功能梯度，确定了第一个中外侧梯度和第二个前后梯度。他们进一步表明，第一个梯度反映了已知的丘脑亚核分裂，而第二个梯度被发现与丘脑和皮质内在功能社区以及认知本体论之间建立的联系有关。Muller等人(2020年)也在研究丘脑分区域组织及其与皮质功能的联系，他们发现，丘脑不同的神经元亚群与皮质梯度、时间尺度和动力学存在差异。他们表明，核心神经元群(表达parvalbumin)更强烈地支配颗粒状皮层层，并更紧密地投射到感觉/单峰区，而基质群(表达calbindin)更广泛地支配神经上皮层层，并与较长时间尺度的更高/跨峰区更密切相关。Cona等人(2021)对神经影像学研究进行了荟萃分析，研究了大脑皮层的空间和时间表征。他们识别出一组分布区域，包括岛脑区、前sma区、眼盖区和顶叶内区，并观察到与时间和空间处理相关的激活值梯度。Friedrich等人(2020)评估了皮层功能组织和白质结构之间的相互作用，绘制了胼胝体中段的主要感觉跨模式功能梯度图，胼胝体是连接两个皮层半球的主要通路。跨峰梯度值显示在膝上，即胼胝体的前部，而感觉和运动区域则表现在更后方，这表明皮质功能和半球间结构连接的潜在镜像地形。

2.2 一个理解大脑动力学和认知层次的坐标系统
跨尺度连接大脑组织特征的挑战对于大脑动力学及其与行为关系的机械描述至关重要。对功能梯度和微观结构梯度的初步研究结果进行跟踪可以利用灵长类的皮质层次和时变的神经结构，特刊中的几项研究研究了功能动力学和认知层次的连续性特征。

Yousefi和Keilholz(2021)利用动态rs-fMRI分析展示了内在功能活动如何沿宏观功能梯度传播，表明这些轴可能在约束功能动力学方面发挥作用。Park等人(2021c)从弥散MRI神经纤维成像中得出了皮层范围的结构连接梯度，并通过隐马尔可夫模型显示了与静息态fMRI估计的动态功能转换之间的关联。值得注意的是，结构梯度信息有助于解释感觉运动状态之间以及感觉运动状态与跨模式状态之间的转换，但不能解释跨模式状态之间的转换。Liu等人(2020)也旨在从神经结构特征预测功能动力学，开展了一项转录组-连接组关联研究。利用多变量方法，作者表明转录谱可以解释功能网络动态空间布局中约28%的变异。Mitra等人(2020)提出了一个计算大脑活动中概率流的框架，并演示了流的概率如何随着休息和任务状态而变化。他们进一步证明，他们的概率视角捕捉了网络内部和网络间的动态。

除了逐渐形成的关于梯度可能代表内在大脑组织的重要模式的共识之外，还需要研究这些模式在多大程度上限制了大脑功能中状态到状态的变化。在一些研究中，功能梯度描述的轴被用来描述任务诱发的激活和失活模式。Ito et al.(2020)研究了内在神经功能和任务诱发活动之间的联系，发现在多个任务中，区域任务诱发活动的强度在单峰区较高，而在跨峰区较低。相反，任务状态的功能连通性在单峰区域显著低于跨峰区域。本地化任务活动和分布式连接之间的负相关关系与宏尺度函数的主梯度有关，这也指出了本地化处理与分布式处理之间的层次相关的转移。Viviani等人(2020)评估了社会决策任务中关联皮质的功能激活和失活的大脑梯度。作者发现两个不同的网络被不同地招募，这取决于社会决策是由感官提示还是由上下文提示。值得注意的是，这些不同的网络集中在面向外部和面向内部的系统的连接处，例如默认模式网络。同一研究小组的两项研究进一步支持了主功能梯度可能捕捉涉及高阶和语义处理的网络空间布局的概念。Lanzoni等人(2020)利用任务功能磁共振成像研究了语义线索整合。在主梯度的异模默认模态末端，他们观察到收敛提示条件的最大激活。这些发现表明，默认模式网络作为感觉-跨模式层次的顶点，支持信息整合的状态，约束正在进行的认知。Wang等人(2020)在语义判断任务中将任务- fmri模式背景化，当输入与长期记忆重叠时，尤其是在跨模态顶点，表现出最强的反应。这些发现进一步支持了由主功能梯度捕获的皮层层级可能是可控语义认知的组织轴。

既然能够描述正在进行的功能，下一步就是研究与复杂内部状态的关联。McKeown等人(2020)将经验采样技术与静息状态fMRI连接梯度分析相结合，显示了在清醒休息期间，与宏观梯度组织的细微变化相关的持续思维模式的个体差异。Cross等人(2021年)研究了状态依赖的功能变化，评估了在正常睡眠后、剥夺24小时睡眠后或早上恢复小睡后进行认知任务时，通过fMRI测量得出的功能连接梯度。尽管发现了在整体功能连接强度中存在状态依赖变化的证据，但作者发现了相对一致的功能梯度，这表明功能组织的主轴可能在不同警戒状态下相对保持不变。

2.3 一个概念化大脑进化和寿命变化的框架
越来越多的实证和理论论文，以及宏观梯度和潜在分子因素之间的联系提出梯度也可能是人类大脑进化、发展和可塑性的重要轴。

2.4 结论，未决问题和展望
梯度研究已经成为神经科学和网络神经科学领域一个日益确立的视角。在不断增加的方法论进展的推动下，衍生、排列和分析梯度，这一新兴领域提供了解决皮层组织的基本原则，研究结构-功能-认知的联系，并检查皮层的发展和进化。至于其他领域，仍然存在许多悬而未决的问题和问题，我们预期这些问题将在今后几年得到进一步解决。首先，梯度测绘和校准方法激增的一个另一面可能是不同研究的方法学方法的可变性。之前的研究表明，不同参数组合之间的结果具有相对较高的一致性，未来仍需开展工作，仔细评估该领域常见的不同梯度的重现性和可靠性。本研究将进一步回答梯度排序的意义、梯度排序与个体间变异敏感性之间的关联等重要问题。

梯度为结构-功能对应的分析提供了一个框架，而且似乎在不同的模态中梯度具有高度的收敛性然而，在不同形态的梯度中似乎也有一些明显的差异。例如，皮层微观结构的梯度更清楚地将具有显著层分化的感觉/运动区与只有少量层分化的跨模态皮层的旁边缘部分区分开来，而功能梯度似乎更明显地将感觉/运动系统与更异模态/默认模式的感觉-跨模态层次末端区分开来。这些差异的生物学意义，超越了简单的方法相关变化，将是未来研究的一个重要课题。

功能和微观结构梯度与灵长类大脑皮层层次组织模型之间的整体对应关系使得梯度方法在询问认知结构方面具有吸引力。然而,除了需要进一步细致入微的皮质的概念层次结构本身,有一个需要增加实验工作评估梯度组织之间的关联和前馈和反馈处理机制在人类和非人类的动物。

迄今为止的跨物种比较研究表明，其他物种的梯度相似，同时也存在显著的物种间差异，这支持了一个令人兴奋的概念，即梯度可能描述了理解皮质进化、发育和可塑性的蓝图。在未来的工作中,系统的结构和功能梯度比较广泛的物种将会是重要一步制定不同的进化理论,研究目标与不断增长的可用性可能会变得越来越可行开放多物种体内数据集。同样，研究已经开始绘制跨寿命的梯度重构图，并评估由于环境和疾病相关因素导致的梯度变化。这些观点将为研究皮层梯度的不变性和延展性提供重要的见解。

参考文献：Gradients in brain organization