JAMA Psychiatry：大脑发育过程中与注意和情绪变化相关的内在结构性的改变

研究重点：

    了解精神疾病的神经发育轨迹对提高精神疾病的早期识别、干预和预防非常重要.

研究目的：

    验证静息态下特定大脑区域之间神经元活动的耦合强度是否能够预测儿童的注意缺陷多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD）和重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）的发展轨迹。

研究设计与被试：

    2010年-2013年间从范德比尔特大学（Vanderbilt University）招募94名儿童。数据收集从2016年开始，并对其进行了为期4年的纵向随访（2016年-2019年）。基于预先设定的假设和分析计划，研究者研究了特定的大脑连接模式是否与CBCL得分的纵向变化相关。儿童行为量表（Child Behavior Checklist，CBCL），是一项基于家长报告评估，用于筛查情绪、行为和社会问题并预测精神疾病的量表。

主要结果与措施：

    研究者用被试7岁时的静息态（rs-fMRI）功能连接强度来预测4年后CBCL指标的变化，并将rs-fMRI功能连接强度变化与CBCL得分的变化相关联来研究变化的机制。

研究结果：

    研究者分析了儿童7岁时（n = 94, 41个女孩, 43.6％）和11岁时（n = 54, 32个女孩, 59.3％）的纵向数据。正如预期，7岁时内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex，MPFC）和背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）之间较弱的正相关与11岁时注意力症状的改善有关（t49 = 2.38, P = 0.01, β = 0.32），而涉及情绪调节的前扣带回皮层（subgenual anterior cingulate cortex，sgACC）和DLPFC之间较弱的正相关与11岁时内化性问题（例如焦虑/抑郁）的加重有关（t49 = -2.4, P = 0.01, β = -0.30）。Logistic回归分析显示，sgACC-DLPFC功能连接能更能准确地预测内在化亚临床评分（t50 = -2.61, P = 0.01, β = -0.29），该结果在两个独立的样本（有MDD家族风险的儿童，n = 25；无MDD家族风险的儿童，n = 18）中得到验证与推广。

结论及意义：

    DLPFC-MPFC与sgACC-DLPFC功能连接是潜在的生物标志物，可用于早期识别有可能发展为ADHD或MDD的儿童。

背景

认知和情绪的调节依赖于前额叶皮层尤其是背外侧前额叶皮层（DLPFC）对多个神经回路自上而下的调控，并且在患有抑郁症、焦虑症和注意力缺陷多动障碍（ADHD）的成年人中发现了该认知控制的减弱或失效。考虑到这些普遍存在的心理健康问题通常在儿童时期和青少年时期出现，因此探究是否能够在这些心理问题的行为症状表现之前检测到该认知机制的失调是很重要的。

中央执行网络（Central Executive Network，CEN）是与精神健康密切相关的静息态网络（resting-state network，RSN），参与调控外部集中性注意和目标导向行为，其核心节点是DLPFC。在正常精神状态的成年人中，CEN的活动与默认模式网络（default mode network，DMN）的活动呈负相关，后者的核心节点是内侧前额叶皮层（MPFC）。在典型发育中的儿童中，MPFC-DLPFC负相关程度随着年龄的增长而增加，MPFC-DLPFC的负相关性降低与ADHD认知障碍有关联。CEN还通过与前扣带回皮层（sgACC）的交互作用来调节情绪，在患有严重抑郁症（MDD）的成年人中发现sgACC自上而下调控的失调，sgACC新陈代谢减少、灰质体积减少以及胶质细胞数量减少。患有学前抑郁症的儿童表现出sgACC与认知控制区域之间功能连接的降低，有家族性MDD风险的儿童中表现出左侧DLPFC与sgACC负相关程度降低。

总而言之，之前对精神疾病患者和家族高危人群的研究表明，ADHD的特征是DLPFC- MPFC之间的功能连接增强，MDD的特征是DLPFC-MPFC之间的功能连接减弱。因此，该研究在未进行ADHD或MDD风险选择的社区儿童样本中进行纵向研究，探究DLPFC-MPFC之间的功能连接是否可以预测注意力或情绪障碍的进展。具体来说，研究者研究了儿童7岁时DLPFC-MPFC和DLPFC-sgACC功能连接是否可以预测11岁时的CBCL量表的得分，主要有两个目的：

   （1）了解儿童时期大脑功能连接的变化与认知和情感发展之间的关系；   （2）评估DLPFC-MPFC和DLPFC-sgACC功能连接对未来心理健康问题预测的有效性。

研究方法：

被试

“预测晚期阅读障碍”发育性纵向研究共包含94名儿童，其中77名儿童（82％）符合典型发育的行为标准，17名儿童（18％）有后期出现阅读障碍的风险。在儿童7岁时（n = 94; 41个女孩）采集第一次数据（Time 1），随后以1年为间隔进行了连续4年的数据收集。第四次（Time 4）数据采集中有54位（57.4％）原始参与儿童的数据可供使用。完成该研究的被试基线水平（Time 1）的CBCL子量表得分与未完成该研究的被试之间不存在显著差异（注意问题，t91 = 1.0, P = 0.33；内化性，t91 = 0.51, P = 0.61；焦虑/抑郁，t91 = 0.41, P = 0.68；见Table）。该研究得到范德比尔特大学机构审查委员会的批准，并收到了所有被试的书面知情同意。

Table. 被试Time1（7岁）和Time4（11岁）的CBCL（儿童行为量表）得分

 

a分数越高表示精神健康问题越严重. 通常认为CBCL得分在60-70（> 1 SD，<2 SD）表示中等水平的症状（亚临床或亚阈值）。

CBCL数据和磁共振数据获取CBCL得分基于父母的报告评估6-18岁儿童的行为问题和能力。使用范德比尔特大学影像科学研究所的3T Philips Achieva磁共振波谱扫描仪（配备32通道头线圈）收集5.9分钟的静息态数据，其扫描参数如下：TR = 2200 ms，TE = 30 ms，35层，体素大小为3mm*3mm*3mm。静息态功能磁共振数据分析使用CONN工具包进行静息态磁共振数据分析，该工具包结合多种方法可以最大程度地减少头部运动伪影的关联，并可以有效地识别相关和负相关的网络。具体过程见文末。纵向分析在控制基线水平CBCL（儿童行为量表）得分的情况下，对功能连接分析（MPFC为种子点）Fisher变换的r-maps进行CBCL得分变化（Time 4 – Time 1）的协方差分析。为了建立可以推广到新个体的预测模型，研究者进行了留一法交叉验证最小化预测模型中因体素选择而引起的潜在偏差（见eMethods）。    （1）在控制基线水平注意问题得分的情况下，在全脑范围内以MPFC为种子点，研究Time 1的MPFC-DLPFC相关性（功能连接）是否与CBCL注意症状的变化有关；     （2）以先前研究得到的MPFC和DLPFC区域为mask，检验Time 1的MPFC-DLPFC功能连接是否能够预测未来的CBCL注意症状；   （3）用独立成分分析方法定义DLPFC-sgACC成分进行探索性分析，检验该功能连接是否可以预测内化性问题的变化，随后分别在焦虑/抑郁、孤僻行为、躯体主诉等子量表中进行检验。
CBCL内在化指标（和焦虑/抑郁子量表）的Logistic回归根据CBCL诊断类别定义，将CBCL内化性（及焦虑/抑郁）得分≥ 55的被试定义为“亚临床”类别，将得分低于55的被试定义为“典型”类别。研究者使用基线水平CBCL得分和静息态功能连接并结合留一法交叉验证的逻辑回归模型。Time 4 的CBCL注意问题中亚临床类别被试量不足，无法针对该CBCL量表进行逻辑回归。最后，将四年间（7岁-11岁）功能连接的变化与CBCL量表得分的变化进行相关分析。临床扩展在独立样本中检验模型的预测性，该样本由25位（8-14岁）确定有MDD家族风险的儿童以及18位年龄相匹配但是没有MDD家族风险的儿童组成。研究者使用基线水平的sgACC-DLPFC连接性来预测3年后CBCL焦虑/抑郁的进展（见eTable）。
结果行为学结果

    14名儿童(26％)的内在化得分有显著变化：9名儿童(17％)在11岁时的内化得分上升，5名儿童(9％)的内化得分下降。8名儿童(15％)的注意问题得分有显著变化：1名儿童(2％) 在11岁时注意问题得分上升，17名儿童(3％)的注意问题得分下降。所有点中异常值的平均值是160个点中的17个(SD = 21)，剔除这些点后保留的数据足以实现对RSN(静息态网络)的稳定估计（见eMethods）。神经影像学结果Time 1（N = 94）静息态磁共振数据的横向分析结果显示，从平均上看在7岁的儿童中并未发现显著的MPFC-DLPFC负相关（已知该负相关在成年人中很明显），而总体上表现出MPFC-DLPFC的正相关。在p < 0.001（t92> 3.40）和p < 0.01的阈值下均未发现与CBCL注意分数相关的MPFC-DLPFC功能连接。虽然从平均上看4年内（7岁-11岁）CBCL得分的变化最小，但是该变化在不同的个体间存在较大的差异，因此研究者用被试7岁时的静息态数据（基线水平）来预测4年间CBCL得分的变化。利用留一法交叉验证，研究者发现Time 1时MPFC-DLFPC正相关较低的个体表现出4年后注意力问题的改善（控制药物，t49 = 2.38，P = 0.01；控制患有ADHD的儿童，t49 = 1.02，P = 0.03；未控制患有ADHD的儿童，t50 = 2.36，P = .01；上述P值为单尾），同时Time 1时MPFC-DLPFC功能连接强度与被试4年后注意力问题的变化正相关（r = 0.3；P = 0.04；见图1）。     基线水平下左侧DLPFC-sgACC功能连接越弱预示着Time 4时CBCL内化性问题会进一步加重（见图2，控制药物，t49 = -2.4; P = 0.01；控制患有ADHD的儿童，t49 = -2.15; P = 0.02；未控制患有ADHD的儿童，t50 = -2.61; P = 0.01）。具体而言，左侧DLPFC-sgACC功能连接越弱预示着Time 4时焦虑/抑郁问题（控制药物，t49 = -2.64；P = 0.005）和孤僻问题（控制药物，t49 = -2.38，P = 0.01）的进一步加重，而与躯体主诉的变化无关（控制药物，t49 = -0.88，P = 0.19）。基于研究者之前的研究，研究者预期sgACC-DMN的功能连接能够预测内化性问题的变化，但是该分析未达到当前的统计阈值（见eMethods）。逻辑回归结果逻辑回归分析结果显示，相比于基线水平的CBCL得分，sgACC-DLPFC功能连接能更准确地预测内化性程度是否达到亚临床评分（见图2，t50 = -2.61，P = 0.01；准确率77％，灵敏度87％，特异度74％）。

 

图1：对被试7岁-11岁内注意问题变化的纵向预测。上图：Chai等人2014研究中报道的右侧DLPFC区域（左上图）及该研究所选定的种子区域（右上图，MPFC：−1, 47, −4；DLPFC：46, 46, 6）。下图：基线水平（Time 1）下MPFC-DLPFC功能连接与4年后注意问题变化的相关性，横坐标中的负值代表注意问题改善，正值代表注意问题下降。

 

 

图2：对被试7岁-11岁内化性问题变化的纵向预测。A. 预测内化性变化（以及焦虑/抑郁和孤僻子量表）的DLPFC和sgACC区域。B. 纵向预测的散点图，横坐标中的负值代表内化性问题改善，正值代表内在化问题加重。C. 在控制Time 1内部化问题得分的情况下，使用sgACC-DLPFC功能连接进行逻辑回归以预测Time 4（> 55）的内部化问题；直方图表示在Time 4内化问题风险的分布。

 

大脑功能连接变化与CBCL变化之间的关系和概念重复/临床推广

4年间MPFC-DLPFC负相关性的增加与CBCL注意问题得分的提高、CBCL焦虑/抑郁问题的加重均相关（见eFigures 3和4）。对于有家族MDD风险的儿童以及典型发育的儿童的新样本，Time 1时DLPFC-sgACC功能连接越弱意味着3年后焦虑/抑郁的内化性问题将加重（有MDD家族风险的儿童：r = −0.75; P <.001; 典型发育的儿童：r = −0.81; P = 0.01; 见图3）。

图3：概念重复/临床推广A. 有家族性MDD风险的儿童（蓝色）或典型发育的儿童（红色）3年后CBCL量表中焦虑/抑郁症状变化的纵向预测。基线水平下sgACC-DLPFC功能连接对焦虑/抑郁的变化有预测性的，Time 1时的sgACC-DLPFC正相关性较低意味着三年后焦虑/抑郁表现加重。B. 纵向预测的散点图，横坐标中的负值表示3年后焦虑/抑郁表现有所改善，正值表示3年内后焦虑/抑郁表现加重。

 

讨论

上述研究结果表明，儿童7岁时的RSN（静息脑网络）能够预测11岁时ADHD和MDD的发展轨迹，其中7岁时较弱的MPFC-DLPFC正相关可预测11岁时的注意力问题改善，而7岁时较弱的sgACC-DLPFC正相关可预测11岁时MDD症状的加重。需要注意的是，大多数在7岁时即出现注意问题的孩子在11岁时症状有所减轻，而大多数在7岁时出现内在化问题的孩子在11岁时症状有所加重。因此，MPFC-DLPFC及sgACC-DLPFC似乎对弹性和脆弱性敏感。MPFC-DLPFC的负相关与选择性地将注意力集中在内部思想与外部刺激的能力有关，即MPFC-DLPFC的负相关减弱可能反映了自上而下的控制机制的减弱以及无法将注意资源分配给外部刺激以自适应地完成困难的任务。因此，MPFC-DLPFC负相关程度更大的7岁儿童更容易在内部和外部注意力焦点之间切换。这些网络之间去耦合的失败可能是注意力问题的早期指标，或者可能阻止了适合年龄的注意力技能的发展。7岁时sgACC-DLPFC之间负相关性越高意味着MDD的内化性问题加重，可能已经反映自上而下控制机制的减弱或失效。因此，在童年中期特定神经系统的功能连接可以预测个体在随后的4年发展中认知和情感上的脆弱性或心理韧性。上述研究结果将神经影像学的应用扩展到了从高选择性的儿童（如有确定的家族风险的儿童）中鉴别有心理健康问题的儿童到能代表整个人口群体的儿童样本。此外，该研究支持使用RSN预测儿童期精神健康问题加重的有效性。不足   （1）尽管有些儿童11岁时CBCL得分为亚临床评分，但是并不清楚哪些儿童得到精神病学诊断的确诊；   （2）该研究的样本量太小，无法对随着时间推移在临床类别之间变化的被试子集做出有意义的解释；   （3）该研究所使用得有针对性的、假设驱动的研究方法存在局限性。

总结

该研究不仅进一步加深了研究者对导致精神健康恶化的神经生物学脆弱性的理解，而且可以为可能有精神健康问题儿童的早期识别和预防治疗提供参考。整合多模态神经影像技术、遗传学、社会因素和新的统计工具的数据集可以在个体水平加强精神健康的风险识别。       本文通过使用静息态功能连接与独立成分分析的方法，将功能连接等脑影像指标与之后的临床量表进行相关分析（，可能有精神健康问题儿童的早期识别和预防治疗提供参考。
数据处理方法补充：

预处理：使用SPM12对功能图像进行空间预处理，包括时间层校正、头动校正、空间标准化和平滑处理（8mm 全宽半峰值（FWHM）高斯滤波器）。降噪（例如，运动和生理噪声）：为了解决由头部运动引起的静止状态网络中潜在的虚假相关性，研究者使用了使用了一种在Conn中实现的工件检测工具来识别扫描过程中有问题的时间点(ART)。如果图像在x，y或z方向上距前一帧的距离大于1.0 mm，或者图像中的总体平均强度大于整个扫描的平均图像强度的3个标准差，则将图像定义为离群时间点（outliers）。用来描述被试头动估计的时间序列（3个平动、3个转动以及这6者的时间导数）以及上述伪迹时间点的时间序列（0代表一致图像，1代表离群图像）被作为一阶一般线性模型（general linear model，GLM）的协变量去除。调用SPM12将解剖像分割成白质、灰质和脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）。为了最大程度地减少部分容积效应，使用一个体素对白质和CSF掩模（mask）进行侵蚀，这可以使mask的尺寸比原始分割要小。然后将白质和CSF的mask用作噪音的感兴趣区域（region of interest，ROI）。从未平滑的功能图像中提取来自白质和CSF ROI的噪声信号，避免了灰质信号对白质和CSF信号的额外污染风险。然后将被试特定的白质和CSF的mask内的BOLD时间序列用作时间协变量，并使用线性回归将其从BOLD功能数据中删除，并对所得的残余BOLD时间序列进行带通滤波（0.01Hz ）。该研究并未使用全局信号回归（一种广泛使用的预处理方法），因为它在数学上加强负相关，从而降低了负相关的可解释性，并且可能导致组间虚假的正相关差异。取而代之的是，在Conn中实现的解剖学上的CompCor（aCompCor）降噪方法可以解释负相关关系，并且与全局信号回归相比，具有更高的特异性和灵敏度。头动：所有时间点的异常值平均数为160个时间点中的17个。排除这些时间点，可以保留足够的数据，以实现对静息状态网络的稳定估计。三名被试因头动过大而剔除。尽管rs-fMRI /行为相关性因头动常常与感兴趣的行为度量相关而受到质疑，但在此样本中，时间点1的头动参数与CBCL行为度量并未有显著相关（或CBCL度量的进展（时间4 –时间1），p’s> .15）。种子点定义：默认模式网络种子定义为参考文献（MPFC：（-1，47，-4））的峰坐标周围10mm的球体。这些坐标的选择基于许多论文，这些论文说明：a）该MPFC种子区域与DLPFC有显着的反相关，这与执行功能相关；b）在典型发育儿童中，该MPFC种子与DLPFC之间存在负相关的选择性加强； c）在患有认知障碍的成人精神病患者（例如多动症，双相情感障碍和精神分裂症）中，MPFC-DLPFC的负相关显著降低。为了定义sgACC种子点以探索sgACC-DLPFC连接性与CBCL内在化之间的关系，该研究使用了独立成分分析来定义此成分（请参见下文）。种子到体素的二元相关性：一阶相关性图像是通过从每个种子中提取残留的BOLD时间序列并计算该时间序列与所有其他体素的时间序列之间的Pearson相关系数而生成的。使用Fisher变换将相关系数转换为正态分布的z分数，以提高二阶GLM分析的有效性。在之前的研究者，研究者报道了儿童的MPFC与右侧DLPFC正相关（n = 32，8岁）。在当前样本中，研究者应用了先前研究中定义的右侧DLPFC mask来验证了时间1（n = 94，年龄7）的MPFC同样显示出与先验的右侧DLPFC mask正相关。DLPFC mask的定义为参考文献中峰值坐标周围的10mm球体（46,46,6）。具体来说，研究者在时间1对以MPFC种子点Fisher变换的r-map进行了单样本t检验，然后计算了MPFC种子区域与先验的独立于当前样本而生成的DLPFC mask之间的平均静息状态相关性。独立成分分析（ICA）：因为该研究没有sgACC的先验ROI，所以研究者仅通过对被试的功能数据进行ICA即可得出sgACC-DLPFC成分，而没有涉及行为或精神病学测量。由于此分析独立于CBCL分数，因此没有可能对那些可能与CBCL分数更紧密相关的成分引入人为的偏见，因此无需执行LOOCV。使用组水平独立成分分析（group-ICA）来识别情绪调节网络（ERN），包括sgACC。使用64维的被试水平降维步骤，然后进行40个成分的组水平降维和具有双曲正切对比度函数的快速ICA，估算组水平成分。ERN被确定为在sgACC坐标下（5、25，-10）具有最高分布值的成分。ERN被试水平的成分图在被试间平均，并使用T> 6体素水平的“高度”阈值和FWE校正的p <.001团块水平阈值进行组合确定。该分析产生了包括sgACC，双侧杏仁核和海马体的阳性团块，以及双侧DLPFC区域中的两个阴性团块。在随后的分析中，将所得DLPFC团块上的ICA被试水平的平均分布值用于衡量每个被试ERN与DLPFC之间，尤其是sgACC与左DLPFC之间的负相关。

原文：Association of Intrinsic Brain Architecture With Changes in Attentional and Mood Symptoms During Development

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