新冠肺炎患者肠道菌群改变，相关的营养干预措施
我们知道，SARS-CoV-2感染引起的新型冠状病毒肺炎COVID-19，最常见的症状是发烧和呼吸道不适。也有胃肠道感染的报道，症状包括腹泻、恶心、呕吐、腹痛和食欲不振等。
胃肠道感染SARS-CoV-2或其他病毒后，部分患者可能发生胃肠道微生物群改变。此外，部分新冠肺炎患者可能会接受抗生素治疗，这也可能会扰乱胃肠道稳态。
本文就以下问题，对COVID-19，胃肠道疾病，程度菌群，营养干预之间的联系进行探讨。
腹泻患者粪便样本中病毒RNA阳性率更高？
COVID-19和胃肠道疾病有什么联系？
肠-肺轴在COVID-19的发展中发挥作用？
肠道菌群在其中扮演什么角色？
针对COVID-19不同严重程度的措施？
营养干预是否有效？如何干预？
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01 COVID-19和胃肠道疾病
SARS-CoV-2在鼻咽清除后仍能在粪便中呈阳性，并可能继续具有传染性。
Alberca GGFet al., World J Gastroenterol. 2021
COVID-19最常见的胃肠道症状是腹泻、恶心、腹痛和食欲不振。
在病毒性胃肠道感染后，一些患者可能会出现胃肠道微生物群的改变，如变形菌增加、拟杆菌减少。
最近的一份报告确定了COVID-19住院患者肠道微生物群的改变，有益共生细菌减少，条件致病菌增加。
肠道组织和粪便也可能是一个贮存器。最近研究表明，即使鼻咽和口咽拭子检测SARS-CoV-2RNA呈阴性，患者粪便样本中仍然有可能含有SARS-CoV-2RNA.
另有研究指出，腹泻患者的COVID-19症状持续时间延长，而腹泻患者的粪便样本中病毒RNA的阳性率更高。
目前的假设是可能涉及肠道组织上的直接病毒感染和对该病毒的局部免疫反应。实际上，在粪便COVID-19患者中检测到SARS-CoV-2 RNA可能表明粪-口传播。
除了SARS-CoV-2对肠道免疫反应的影响外，COVID-19患者还可能发生细菌共感染和继发感染，也就是说必须使用抗生素。即使COVID-19患者没有细菌共感染，对其抗生素的使用也是在临床上常见的做法。这也可能会破坏胃肠道微生物组。
02 肠道菌群
微生物群受环境因素，食物，药物和感染的影响。根据人体的部位不同，每个微生物群具有独特的特性。许多因素会影响微生物组的组成，例如局部pH值，温度和养分。
微生物几乎可以在人体的每个小生境中发现，但胃肠道是宿主与人体中微生物之间最大的界面。大约有1013-1014胃肠道中的微生物，其基因组含量比人类基因组中更大。
微生物与人类有共生关系。共生微生物对于人类健康，调节许多生理功能，物质降解，代谢产物的产生和免疫反应至关重要。
微生物能激活和刺激T辅助细胞（Th）1、Th2、Th17和T调节细胞（Treg）的分化，从而调节免疫应答。肠道菌群多样性低会增加对局部和肺部疾病的易感性。
微生物组的环境处于不断调节中，受到外部微生物和其他非细菌化合物（例如肠道菌群中的食物和病毒）的调节。微生物群的突然变化会导致共生细菌的失衡和/或条件致病菌增加，增加对疾病的敏感性。
微生物群对于人类免疫系统的发展至关重要，并且可以影响局部和非局部免疫反应，例如肠-肺轴。肠道菌群的改变可以调节呼吸系统疾病的发展。在患有肠道功能障碍的患者，例如已确诊的肠道炎性疾病的患者或肥胖患者中，肠道菌群可能是发生严重COVID-19的次要危险因素。
此外，患有COVID-19的患者可能会出现胃肠道菌群失调，且产短链脂肪酸的细菌减少。
03 肠道微生物群失调
肠道菌群的破坏可以触发与代谢功能障碍，肥胖症，癌症，和神经障碍相关的炎症事件。某些微生物的增加或减少可以增加对先天性免疫受体的刺激，例如核苷酸结合寡聚化域样受体和Toll样受体。该受体的刺激触发几个促炎症信号和细胞因子和趋化因子的产生，它们调节适应性免疫系统，影响局部和全身免疫反应。
微生物群激活免疫细胞上的Toll样受体可在宿主体内产生低度全身性炎症，这与代谢和免疫反应的改变有关。微生物组的改变与疾病的发展有关，例如肥胖，炎症性肠病和癌症。
因此，SARS-CoV-2胃肠道感染和肠道稳态的改变可能与疾病的发展有关，并影响对口服疫苗和药物的免疫应答以及病原体的免疫应答。
04 营养干预
一些研究强调了营养物质在调节对SARS-CoV-2或直接抗病毒和/或抗SARS-CoV-2特性的免疫应答中的潜在作用。
营养方面如肥胖，营养不良，和微量营养素缺乏已经假定作为严重COVID-19的危险因素。然而，人类微生物群的组成受到许多因素的影响，包括饮食成分。一些细菌可以发酵不可消化的碳水化合物（益生元），例如可溶性纤维，以产生短链脂肪酸（SCFA）。
短链脂肪酸
短链脂肪酸可以刺激共生细菌的生长和/或活性，并与健康有关。短链脂肪酸可以诱导肠屏障的调节，降低氧化应激，控制腹泻，并调节肠能动性，并且还诱导局部和全身抗炎作用。
短链脂肪酸可诱导抗炎细胞因子的释放，如IL-10，促进Th细胞和炎症性疾病的调节，包括炎症性肠病。
短链脂肪酸分为乙酸，丙酸和丁酸。所有短链脂肪酸都具有潜在的抗炎作用，降低前列腺素E2和炎症因子。
乙酸盐能抑制含有3个炎症小体的NLR家族pyrin结构域的激活；
丙酸盐能抑制组蛋白脱乙酰酶，减轻脂多糖引起的炎症。
丁酸盐具有抗癌和减少肺部炎症的作用。
总的来说，研究表明短链脂肪酸有直接抗炎作用或调节微生物群在局部（肠道）和非局部炎症中具有潜在的抗炎作用。
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益生菌
对于胃肠微生物的调节，另一个干预是通过益生菌。益生菌是可以被摄入并与宿主产生有益相互作用的细菌。
一些研究调查对肠道菌群益生菌的作用，但有关它们移植物于共生微生物群的能力的结果相互矛盾。
然而，益生菌产生代谢物可影响共生微生物群，肠屏障，免疫系统。益生菌还可以帮助预防或治疗细菌和病毒感染。益生菌的使用可以提高感染流感病毒的小鼠的存活率。除流感病毒外，研究还显示出对呼吸道合胞病毒感染的有益保护作用。
益生菌在呼吸道病毒感染中的健康益处是由于细胞因子的产生和氧化应激的调节; 因此，它们可能是严重COVID-19期间促炎性细胞因子，趋化因子和氧化应激异常释放的辅助治疗。
最常用的益生菌是乳杆菌，双歧杆菌和肠球菌。尽管有大量研究表明它们具有健康益处，但目前在益生菌菌株之间涉及理想剂量和菌株之间比较的知识尚存在差距。
高纤维饮食
高纤维饮食可以诱导有益菌的繁殖，比如乳酸杆菌属和双歧杆菌属在胃肠道。实际上，高纤维饮食可能增加免疫球蛋白A的生产和调节干扰素-γ和白细胞介素(IL)-10的分泌，这有助控制胃肠道感染。
益生元
益生元可以通过一种称为交叉喂养的机制改变微生物群的组成，当益生元的发酵产物可以被另一种微生物作为底物使用。
益生元可以改变微生物群的另一种机制是通过改变pH值。
发酵产物主要是酸，这可能会导致肠道pH降低，抑制酸敏感细菌（如拟杆菌）的生长并促进产生丁酸的细菌生长。
05 COVID-19、肠道菌群、营养干预
病毒感染可以改变胃肠道微生物群。一份报告确认了COVID-19患者粪便样本中乳酸杆菌和双歧杆菌的减少。同样，必要或不必要使用抗生素会干扰COVID-19患者的微生物组。
肠道微生物组的改变包括在SARS-CoV-2清除后的30天内，柔嫩梭菌群Faecalibacterium prausnitzii、Eubacterium rectale和双歧杆菌的减少。
COVID-19中的微生物群失调可能与炎症反应有关，并且可能是COVID-19解决后的一个持久性问题，这表明营养干预可能在抑制炎症反应和重建COVID-19患者胃肠道稳态方面发挥作用。
低纤维饮食增加胃肠道感染的易感性
饮食和营养干预可以调节免疫反应，增加或抑制抗病毒反应。西式饮食（低纤维含量）可增加拟杆菌和减少厚壁菌，并与肥胖的发展有关，后者是严重COVID-19的危险因素。
虽然有报告指出肥胖者粪便样本中的短链脂肪酸增加，但短链脂肪酸与控制食欲和增加能量消耗有关。
此外，非常低纤维的饮食可以降低肠粘液的产生，增加胃肠道感染的易感性。
饮食的改变可以改变微生物群的组成。微生物群落处于不断变化之中，并且还受到食物消耗的季节性影响。事实上，减少纤维的消耗可以在短短的1天内改变微生物群，减少短链脂肪酸的产生。
高纤维饮食减少肺部炎症，促进抗炎反应
相反，高纤维饮食增加了肠道微生物群中的厚壁菌和放线菌，并增加了短链脂肪酸的产生，这有助于通过肠-肺轴减少肺部炎症，并通过IL-10的产生和Treg细胞促进局部和全身的抗炎反应。
益生菌治疗减少呼吸机相关肺炎
摄入益生菌可能会稳定或改变胃肠道微生物组，特别是在微生物组受到干扰后，如抗生素使用后或胃肠道感染。
使用枯草芽孢杆菌Bacillus subtilis和粪肠球菌Enterococcus faecalis的益生菌治疗已被证明可减少呼吸机相关肺炎。
鼠李糖乳杆菌Lactobacillus rhamnosus治疗可减少机械通气患者的呼吸机相关性肺炎和艰难梭菌相关性腹泻，使其成为重症监护病房辅助机械通气患者治疗的可能补充。
使用乳酸杆菌治疗可能特别重要，因为呼吸道感染可能导致乳酸菌减少，肠杆菌科增加和肠道IL-17炎症。
调节免疫应答
靶向IL-17被认为是治疗COVID-19的一种方法，因为与中度COVID-19患者相比，重度COVID-19患者的IL-17增加。
IL-17和产生IL-17的辅助性T细胞（Th17）、三型固有淋巴细胞、不变的自然杀伤细胞和γδT细胞参与了COVID-19的免疫应答。IL-17受体表达于许多不同细胞的表面，如中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、上皮细胞、角质形成细胞和成纤维细胞。此外，IL-17可直接影响ACE2、SARS-CoV-2入口受体的表达。
IL-17阻断剂的使用，如针对IL-17A和/或IL-17受体A的单克隆抗体，可能代表了COVID-19的一种可能的治疗选择。尽管如此，IL-17在对抗肺炎链球菌Pseudomonas aeruginosa和铜绿假单胞菌Pseudomonas aeruginosa（呼吸道和肠道感染中常见的病原体）的免疫反应中是一种重要的细胞因子。
继发性细菌感染可发生在SARS-CoV-2感染后的呼吸系统，尤其是有创机械通气患者。IL-17对肠道内稳态尤其重要。因此，抗IL-17治疗应考虑呼吸道和肠道细菌感染易感性增加的可能风险。
增加短链脂肪酸辅助治疗
COVID-19患者也可能出现细胞因子风暴综合征，这可能导致多器官衰竭，并导致死亡或长期后果。在这种情况下，益生菌或益生元治疗通过增加短链脂肪酸在呼吸道感染中的抗炎作用已经被证实。
摄入高发酵纤维饮食、益生菌、口服三丁酸甘油酯（丁酸的前药）或直接服用短链脂肪酸等药物均可增加短链脂肪酸的生产和健康效益。
在这种情况下，摄入益生元和/或益生菌可代表COVID-19患者的显著预防性干预和/或康复。
06 结 语
显然，SARS-CoV-2可以感染胃肠道并影响肠道免疫反应和肠道微生物组。但胃肠道的SARS-CoV-2感染以及COVID-19在胃肠道稳态中的长期后果仍需进一步研究。
目前，尚无针对COVID-19的特异性治疗方法，但已对通过调节免疫应答或通过肠道微生物群进行营养干预的影响进行了研究，这可能是对COVID-19的重要干预和/或恢复的手段。
参考文献
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