Cox与KM生存分析及结果解读 不同的生存分析方法 单因素和多因素生存分析的比较km cox回归分析差异 生存分析结果详解 结果解读 参数详细解释 全因死亡率

生存分析KM法与Cox法异同介绍
KM 方法即Kaplan-Meier survival estimate是一种无参数方法(non-parametric)来从观察的生存时间来估计生存概率的方法。KM生存分析模型，是单变量分析(univariable analysis)，在做单变量分析时，**模型只描述了该单变量和生存之间的关系而忽略其他变量的影响。（**为什么要考虑multi-variables？比如在比较两组病人拥有和不拥有某种基因型对生存率的影响，但是其中一组的患者年龄较大，所以生存率可能受到基因型 或/和 年龄的共同影响）。同时，Kaplan-Meier方法只能针对分类变量（治疗A vs 治疗B，男 vs 女），不能分析连续变量对生存造成的影响。为了解决上述两种问题，Cox比例风险回归模型（Cox proportional hazards regression model）就被提了出来。

因此，Cox比例风险回归模型，可以分析连续变量对生存造成的影响，也可以多变量分析对生存的影响。

R语言中的生存分析R包介绍
R是数据分析常用的软件之一，通过各种功能强大的R包，可以简单方便的实现各种分析。在R语言中，能够进行生存分析的R包很多，survival和survminer是其中最基本的两个，survival负责分析，survimner负责可视化，二者相结合，可以轻松实现生存分析。

R语言中的KM模型分析

1. 准备生存数据
   对于每个个体而言，其生存数据会出现两种情况，*****第一种是观测到生存时间，通常用1表示，第二种则是删失。通常用0表示。*survival自带了一个测试数据lung, 内容如下所示

每一行代表一个样本，time表示生存时间，status表示删失情况，这里只有1和2两种取值，默认排序后的第一个level对应的值为删失，这里则为1表示删失。其他列为样本对应的性别，年龄等基本信息。
2. 进行生存分析
这里根据性别这个二分类变量，采用KM算法来估计生存曲线，代码如下(summary结果只显示部分）

library(“survival”)
library(“survminer”)

kmfit<-survfit(Surv(time, status) ~ sex, data =  lung) 忽略其他因素，只看性别对生存结局的影响

> summary(kmfit)
Call: survfit(formula = Surv(time, status) ~ sex, data = lung)
                sex=1
 time n.risk n.event survival std.err lower 95% CI upper 95% CI
   11    138       3   0.9783  0.0124       0.9542        1.000
   12    135       1   0.9710  0.0143       0.9434        0.999
   13    134       2   0.9565  0.0174       0.9231        0.991
   15    132       1   0.9493  0.0187       0.9134        0.987
   26    131       1   0.9420  0.0199       0.9038        0.982
   30    130       1   0.9348  0.0210       0.8945        0.977

从kmfit中summary可以看到已经包含了每个时间点的生存概率，删失等信息，通过这些信息，完全可以自己写代码来画图。为了方便，我们直接采用survminer中的函数来进行可视化。

3. 分析结果的可视化
   最基本的可视化方式如下

library("survminer")
ggsurvplot(kmfit,
              pval = TRUE, conf.int = TRUE,
              risk.table = TRUE,
              risk.table.col = "strata",
              linetype = "strata",
              surv.median.line = "hv",
              ggtheme = theme_bw(),
              palette = c("#E7B800", "#2E9FDF"))

语言中的Cox模型分析

单变量Cox回归 univariate analysis

library("survival")
library("survminer")

res.cox <- coxph(Surv(time, status) ~ sex, data =  lung)
summary(res.cox)
summary的结果：

Call:
coxph(formula = Surv(time, status) ~ sex, data = lung)
  n= 228, number of events= 165 
       coef exp(coef) se(coef)      z  Pr(>|z|)   
sex -0.5310    0.5880   0.1672 -3.176  0.00149 **
---
Signif. codes:  0 ‘***’ 0.001 ‘**’ 0.01 ‘*’ 0.05 ‘.’ 0.1 ‘ ’ 1
       exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95
sex     0.588      1.701    0.4237     0.816
Concordance= 0.579  (se = 0.021 )
Likelihood ratio test= 10.63  on 1 df,   p=0.001
Wald test            = 10.09  on 1 df,   p=0.001
Score (logrank) test = 10.33  on 1 df,   p=0.001

Cox回归结果可以解释如下：
统计显着性。标记为“z”的列给出了Wald统计值。它对应于每个回归系数与其标准误差的比率（z = coef / se（coef））。wald统计评估是否beta（ββ）系数在统计上显着不同于0。从上面的输出，我们可以得出结论，变量性别具有高度统计学意义的系数。

回归系数。Cox模型结果中要注意的第二个特征是回归系数（coef）的符号。一个积极的信号意味着危险（死亡风险）较高，因此对于那些变量值较高的受试者，预后更差。变量性被编码为数字向量。1：男，2：女。Cox模型的R总结给出了第二组相对于第一组，即女性与男性的风险比（HR）。性别的β系数= -0.53表明在这些数据中，女性的死亡风险（低存活率）低于男性。

危害比例。指数系数（exp（coef）= exp（-0.53）= 0.59）也称为风险比，给出协变量的效应大小。例如，女性（性别= 2）将危害降低了0.59倍，即41％。女性与预后良好相关。

风险比的置信区间。总结结果还给出了风险比（exp（coef））的95％置信区间的上限和下限，下限95％界限= 0.4237，上限95％界限= 0.816。

全球统计学意义的模型。最后，输出为模型的总体显着性提供了三个替代测试的p值：可能性比率测试，Wald测试和得分logrank统计。这三种方法是渐近等价的。对于足够大的N，他们会得到相似的结果。对于小N来说，它们可能有所不同。似然比检验对于小样本量具有更好的表现，所以通常是优选的。

2.多变量Cox回归

要一次性将单变量coxph函数应用于多个协变量，请输入：

res.cox <- coxph(Surv(time, status) ~ age + sex + ph.ecog, data =  lung)
summary(res.cox)
Call:
coxph(formula = Surv(time, status) ~ age + sex + ph.ecog, data = lung)

  n= 227, number of events= 164
   (1 observation deleted due to missingness)

             coef exp(coef)  se(coef)      z Pr(>|z|)
age      0.011067  1.011128  0.009267  1.194 0.232416
sex     -0.552612  0.575445  0.167739 -3.294 0.000986 ***
ph.ecog  0.463728  1.589991  0.113577  4.083 4.45e-05 ***
---
Signif. codes:  0 ‘***’ 0.001 ‘**’ 0.01 ‘*’ 0.05 ‘.’ 0.1 ‘ ’ 1


        exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95
age        1.0111     0.9890    0.9929    1.0297
sex        0.5754     1.7378    0.4142    0.7994
ph.ecog    1.5900     0.6289    1.2727    1.9864


  Concordance= 0.637  (se = 0.025 )
 Likelihood ratio test= 30.5  on 3  df,   p=1e-06 
 Wald test            = 29.93  on 3 df,   p=1e-06 
 Score (logrank) test = 30.5  on 3 df,   p=1e-06

所有3个整体测试（可能性，Wald 和 得分）的p值都是显着的，表明该模型是显着的。这些测试评估了所有的beta（ββ）为0.在上面的例子中，检验统计是完全一致的，综合零假设被完全拒绝。

在多变量Cox分析中，协变量性别和ph.ecog仍然显着（p <0.05）。然而，协变量年龄并不显着（P = 0.17，这比0.05）。

性别p值为0.000986，危险比HR = exp（coef）= 0.58，表明患者性别和死亡风险降低之间有很强的关系。协变量的风险比可以解释为对风险的倍增效应。例如，保持其他协变量不变，女性（性别= 2）将危害降低0.58倍，即42％。我们的结论是，女性与良好的预后相关。

类似地，ph.ecog的p值是4.45e-05，危险比HR = 1.59，表明ph.ecog值与死亡风险增加之间的强关系。保持其他协变量不变，ph.ecog值越高，生存率越差。

相比之下，年龄的p值现在是p = 0.23。风险比HR = exp（coef）= 1.01，95％置信区间为0.99至1.03。由于HR的置信区间为1，这些结果表明，年龄在调整了ph值和患者性别后对HR的差异的贡献较小，并且仅趋向显着性。例如，保持其他协变量不变，额外的年龄会导致每日死亡危险因素为exp（beta）= 1.01或1％，这不是一个重要的贡献。

可视化估计的生存时间分布
已经将Cox模型拟合到数据中，可以在特定风险组的任何给定时间点可视化预测的存活比例。函数survfit（）估计生存比例，默认情况下为协变量的平均值。

绘制生存曲线：

kmfit<-survfit(Surv(time, status) ~ sex, data =  lung)
ggsurvplot(kmfit,
              pval = TRUE, conf.int = TRUE,
              risk.table = TRUE, 
              risk.table.col = "strata", 
              linetype = "strata", 
              surv.median.line = "hv", 
              ggtheme = theme_bw(), 
              palette = c("#E7B800", "#2E9FDF"))

Cox回归分析结果及其解读 实战

纳入性别、术中放疗、占位处、腹膜转移情况、分期、胰胆管浸润程度变量，构建多因素COX比例风险模型。结果发现：术中放疗较无术中放疗，对生存时间的影响具有统计学意义（HR=0.30，95%CI 0.10-0.92, P=0.035）；四期病人相对三期病人，对生存时间的影响具有统计学意义（HR=3.59，95%CI 1.46-8.93, P=0.006）；手术时年龄对生存时间的影响有统计学意义（HR=1.06，95%CI 1.03-1.10, P=0.001），具有其他变量对生存时间的影响无统计学意义（P>0.05）。
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进一步解读

2.Cox回归受到等比例风险假定的限制，应用请慎重

Cox全称是Cox比例风险模型，在建模时需要满足等比例风险假定。

什么是等比例风险？

由于HR值是两组曲线风险函数值（死亡速度）的比值，同时风险函数值是生存曲线的切线斜率，那么HR值是生存曲线切线斜率的比值。

实际上，**由于每个时点都有相应的“死亡”速度h（t），根据每个时点比较风险值，都可以计算一个HR。因此，我们可以得到无穷个HR值，而它可能会随着时间的变化而变化。
但是我们总体上，一个研究因素在Cox回归中就只有一个HR值，怎么办？以哪个时间点的HR代表总的HR呢？或者说中的HR反映了哪个时间段的风险比值呢？
怎么办？干脆我们规定好，在HR基本不随时间变化情况下，我们才能构建回归模型，这就是等比例风险假定。**所有时间点风险比值相同，即等比例，也就是HR值相同。那么最后计算出来的HR就能代表所有时间点的HR了！

我用两幅图来表达等比例与不等比例，更多的关于等比例风险假定的识别与备用方法，我们将在下一文再进行介绍。

2. KM LogRank分析与Cox回归的异同

Logrank分析与Cox均可以用于探讨研究因素与“死亡”风险的关系。特别是Logrank与单因素Cox回归，在原理与结果具有相似。

Logrank与单因素Cox回归都是简单关联性分析方法。

LogRank从生存率变化趋势角度分析不同暴露组别或者不同干预措施直接之间有无差异；而单因素Cox回归则从死亡速度角度来分析差异性。其实生存率变化趋势和死亡速度，说起来差不多是一回事。

两者区别在于，Cox回归可以计算研究因素对“死亡”风险的影响程度，HR，但是受到等比例风险假定的限制，LogRank呢，很难计算HR，但受到约束条件少。

两者均不能有效分析多因素情况下，研究因素的效应，因为它们无法计算调整HR值和调整P值。

特别在观察性研究中，每个因素的效应都可能受到其它因素的干扰，只有控制了其它因素的干扰后，才能准确探讨目标因素的效应。这个时候，便需要多因素回归分析。

紧跟下一点，继续介绍多因素回归。

3.Cox回归广泛应用于随访性研究

随访性研究的实验性研究和队列研究，均需要Cox回归。

在实验性研究中，我们一般需要LogRank帮忙计算P值来反映治疗效果或者组间差异性，但是LogRank无法直接计算HR值。因此，一般情况下，我们会结合Cox回归帮忙求一个HR值和95% 置信区间。

在队列研究中，Cox回归可以起到两点作用，第一，在多因素模式下，探讨多个影响因素，第二，可以利用多因素，来控制干扰因素（即混杂因素），来探讨目标暴露因素的作用。因为LogRank和单因素Cox回归都只能探讨简单关联性，而无法排除干扰因素的影响。

Cox回归和HR值