【读文献】SARS-COV-2肽抑制剂综述

原文：Peptide and peptide-based inhibitors of SARS-CoV-2 entry

摘要：

1. 总结了抑制SARS-CoV-2进入的肽的现状

2. 概述了用于设计靶向ACE2受体或病毒棘突蛋白及其激活蛋白酶furin、跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）或组织蛋白酶L的肽的方法

3. 介绍了用于对抗相关病毒（如SARS-CoV-1）的方法，这些病毒可能用于抑制SARS-CoV-2感染

INTRODUCTION

肽和肽基抑制剂的优势：肽可能比小分子药物更有效、更特异，因此耐受性更好，较低的（口服）生物利用度和较短的半衰期，可以通过化学修饰增加活性和稳定性。

抗病毒肽通常针对病毒复制所必需的结构。例如，它们可以靶向病毒蛋白质并干扰它们的相互作用，调节酶活性，调节构象变化，或影响对病毒感染至关重要的宿主蛋白质，如进入受体或激活病毒蛋白质的蛋白酶。

肽设计的直接方法是采用蛋白质相互作用位点的序列。这些肽具有阻断关键蛋白质-蛋白质相互作用的潜力。在许多情况下，肽被设计用于细胞外作用，即针对病毒复制的早期步骤，如病毒包膜糖蛋白激活、受体附着或融合。其优点是治疗肽不需要穿透细胞膜，并且病毒病原体和宿主细胞之间的潜在有害相互作用被最小化。

S蛋白介导病毒附着、融合和进入的过程

a) SARS-COV-2的结构 包括脂质膜，S蛋白，包膜蛋白，膜蛋白和核酸蛋白和RNA

b) SARS-COV-2

c) SARS-COV-2进入细胞的过程 S蛋白和ACE2受体识别结合，随后S蛋白被TMPRSS2酶水解，S蛋白的水解过程允许S2亚基重排，并通过将融合肽插入细胞膜进行锚定。HR1和HR2的构象重组形成6HB介导病毒和细胞膜在细胞表面或内吞作用后的融合。一旦两个膜融合，病毒RNA和蛋白质就会释放到细胞质中。

S1和ACE2结合后，触发S2亚基介导融合。S2是典型的病毒I类融合蛋白，其包括疏水融合肽（FP），两个α-螺旋疏水（七肽）重复序列（HR1和HR2），长连接环区和跨膜结构域。S1结构域与ACE2结合后，将FP插入细胞膜。HR对在HR1和HR2之间构建α-螺旋反平行复合物，其中环充当铰链并使病毒和细胞膜紧密接近。S三聚体的三个HR对形成六螺旋束（6HB）基序，随后发生膜融合。

抑制肽的设计思路：

抑制RBD和ACE2结合(文章中有一个表：目前的已经研究出来的肽序列）

 靶向ACE2

靶向蛋白水解S蛋白活化 这部分太专业了 很多原理搞不懂

靶向融合过程：自HR2区域的肽靶向HR1结构域是产生针对许多I类融合蛋白病毒（包括SARS-CoV-2）的融合抑制剂的有希望的策略

计算方法

同源性建模，计算诱变，对接协议，重新评分方法和分子动力学模拟

 临床应用十分复杂，但针对HR1\HR2的肽已经上市。