m6A调节因子泛癌分析

今天小编就和大家分享一篇研究m6A泛癌的文章

Molecular characterization and clinical relevance of m6A regulators across 33 cancer types

33种癌症类型的m6A调节因子的分子表征和临床意义

N6腺苷（m6A）的甲基化是最常见的RNA修饰类型，它在癌症的发生和发展中起着至关重要的作用。与DNA和蛋白质修饰类似，RNA甲基化受到不同类型的调节因子的调节，包括甲基转移酶（编码器），RNA结合蛋白（读码器）和去甲基化酶（消码器）。这项研究旨在系统地表征33种癌症类型中m6A RNA调节因子的分子变化和临床相关性以及评估m6A调节因子表达的扰动是否与癌症通路的活性相关。研究发现跨癌症类型的m6A调节因子存在广泛的遗传改变。此外通过探讨m6A调节因子的临床预后价值，发现m6A调节因子可能是预后分层的有效标志。该分析突出了m6A调节因子在癌症发展中的重要性，并为基于RNA甲基化的治疗策略的发展奠定了基础。

结果

跨癌症类型的m6A调节因子的广泛遗传改变

根据已经确定的m6A调节器的数量，将其大致分为读码器，编码器和消码器（图1a）。整理文献列出了20个主要充当RNA甲基化调节因子的基因（图1b），其中包括11个读码器，7个编码器和2个消码器。首先通过整合体细胞突变和拷贝数变异（CNV）数据确定了33种癌症类型中m6A调节因子改变的发生率。m6A调节因子的总体平均突变频率很低（图1c），YTHDC1，IGF2BP1，YTHDC2和FTO显示出较高的突变频率（图1c）。从癌症细胞系百科全书（CCLE）收集了23种癌症中的967个细胞系的突变数据，从癌症药物敏感性基因组学（GDSC）数据库中收集了22种癌症中的652个细胞系的突变数据，发现编码器在各种癌症类型中都有相对较高的突变频率。研究所有m6A调节器的CNV改变频率，发现CNV改变很普遍。IGF2BP1/ 2/3，YTHDF1 / 3，HNRNPA2B1和VIRMA在各种癌症类型中均表现出广泛的CNV扩增（图1d），YTHDC1 / 2，METTL14，RBM15B和ALKBH5具有普遍的CNV缺失（图1d）。细胞系的m6A调节因子中也普遍存在CNV改变。研究探讨了至少有5种正常对照的17种癌症类型中m6A调节因子的表达扰动，来确定这些遗传改变是否影响m6A调节因子的表达。结果发现，CNV改变很可能是导致m6A调节因子表达紊乱的主要机制之一（图1e）。与正常细胞相比，具有CNV扩增的m6A调节因子在癌细胞中表现出明显更高的表达，而具有CNV缺失的调节因子则表现出明显更低的表达，IGF2BP3在15种癌症类型中显示出明显更高的表达（图1f）。此外，分析m6A调节因子在另外约7400个样品中的表达，发现IGF2BP3在癌细胞中也显示出更高的表达。这些结果显示了跨癌症类型的m6A调节因子高度异质的遗传和表达改变，这表明m6A调节因子失调在不同的癌症环境中很重要。

图1 m6A调节因子的泛癌基因和表达变化

m6A调控因子调控的致癌通路

研究各个m6A调节因子的表达与50种癌症标志相关通路活性之间的相关性，发现m6A调节因子的表达与多种致癌通路的激活或抑制相关（图2a）。YTHDF2，RBMX和RBM15的表达与活化通路相关，特别是m6A读码器YTHDF3与多个通路的激活相关（图2b），HNRPA2B1的表达与包括E2F，G2M检查点和KRAS信号通路在内的几种癌症通路的活性相关（图2b），使用HNRPA2B1敲低进一步验证了这些相关性。此外，不同的读码器，编码器或消码器与不同的癌症通路改变相关联，表明在同一功能类别中m6A调节因子的功能作用不同。研究m6A调节因子之间遗传改变和表达相关性，发现不仅同一功能类别中的基因显示出显著的共生遗传改变和高度相关的表达模式，而且编码器，消码器和读码器之间也存在高度相关性（图2c），同一蛋白质复合物中的基因之间存在更高的相关性（图2c）。此外，研究发现这些编码器，消码器和读码器在蛋白质-蛋白质相互作用网络中经常相互作用（图2d）。综上所述，这些结果表明，RNA甲基化的编码器，读码器和消码器之间的扰动在不同类型的癌症的发生和发展中起着至关重要的作用。

图2 m6A调节因子与癌症通路的激活和抑制相关

跨癌症类型的m6A调节因子的临床相关性

重点研究m6A调节因子发现，所有m6A调节因子均与至少一种癌症类型患者的总体生存率相关（图3a）。几个m6A调节基因显示出致癌特性，例如IGF2BP1和IGF2BP3，这些基因的更高表达与跨癌症类型的较差存活率相关（图3b）。此外，从GEO中收集了另外13个数据集，发现IGF2BP3的高表达与患者存活率差有关（图3b）。这些结果表明，IGF2BP3可能在多种癌症类型中起癌基因的作用。同时几种m6A调节因子也显示出肿瘤抑制因子的功能，例如METTL14的较高表达与7种癌症的较好生存率显著相关（图3a）。并且在两种类型的肾癌中发现了更多与患者生存相关的m6A调节因子。因此，探讨了m6A调节因子的表达是否可以促进肾癌的分层。基于m6A调节因子的整体表达模式，确定了肾癌患者的两个亚组（图3c）。第一个亚组由572位表现出较高m6A调节因子表达的患者（RMhigh）组成，第二亚组由223位表达低表达（RMlow）的患者组成。与RM低亚组相比，RM高亚组的患者生存率明显更高（图3d）。为了进一步了解m6A调节因子的临床意义，检查了m6A调节因子与150个临床可操作基因之间的相关性，观察到m6A调节因子经常与这些基因相互作用。此外，通过手动搜索文献，发现这些调节因子中的大多数在细胞生长，增殖和转移中起着关键作用。但是，在低通量实验中，几个调节因子的功能仍需要进一步验证。总之，这些结果表明，m6A调节因子在特定类型癌症的预后分层和新型治疗策略的开发中具有多种潜力。

图3跨癌症类型的m6A调节因子的临床相关性