2022-04-16

原创 图灵基因 图灵基因 2022-04-16 10:15

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DNA损伤反应对于维持基因组完整性至关重要。当DNA损伤或复制压力发生时，检查点信号通路被激活，以阻止细胞周期并启动DNA损伤的修复，或触发细胞凋亡。现在，Van Andel研究所（VAI）和洛克菲勒大学的研究人员揭示了DNA修复过程中的一个关键部分，即9-1-1 DNA检查点钳，是如何被用于DNA损伤部位的。

这一发现发表在《Nature Structural and Molecular Biology》杂志上的一篇题为“DNA is loaded through the 9-1-1 DNA checkpoint clamp in the opposite direction of the PCNA clamp”的论文中。

“9-1-1 DNA检查点钳被加载到5′凹陷的DNA上，以激活阻止细胞周期的DNA损伤检查点。”研究人员写道，“9-1-1夹钳是一种异源三聚体环，由Rad24-RFC（hRAD17-RFC）装载在酿酒酵母中，这是一种替代夹装载器，其中Rad24取代了增殖细胞核抗原的RFC1-5夹装载器中的Rfc1（PCNA）。9-1-1夹具加载机制一直是一个谜，因为与将PCNA加载到3'凹陷连接处的RFC不同，Rad24-RFC将9-1-1环加载到5'凹陷DNA连接处。在这里，我们报告了两种带有闭合或27Å开放9-1-1钳的Rad24 RFC-DNA低温EM结构。”

这项工作阐明了细胞如何确保基因指令从一代细胞正确传递到下一代细胞的新见解。该项目由该研究的共同通讯作者，VAI的Huilin Li博士和洛克菲勒大学和霍华德休斯医学研究所的Michael E. O'Donnell博士领导。

“DNA损伤可能会产生严重的后果，包括癌症和其他疾病。正因为如此，我们的细胞有大量的制衡机制来确保DNA的完整性。”研究人员解释说，“我们的9-1-1 DNA检查点钳的高分辨率结构，与将其加载到DNA链上的分子相互作用，让我们详细了解了DNA修复的基本过程。我们希望这些见解可以用于开发与DNA损伤相关的疾病的新治疗策略。”

结构是通过使用VAI的冷冻电子显微镜（cryo EM）确定的。使用冷冻电镜显示，911钳不是像所有其他已知的DNA夹一样从3'端加载到DNA上，而是从另一端（称为5'端）加载到DNA上。这一新奇而出人意料的发现重塑了我们对DNA复制的了解，并为这一领域的进一步研究奠定了基础。