本周最新文献速递20210925
一、精细解读文献 一
文献题目： Protein-coding repeat polymorphisms strongly shape diverse human phenotypes
不想看英文题目： 蛋白质编码重复多态性强烈改变人类不同表型
杂志和影响因子： Science (IF: 47.73; Q1)
研究意义： 基因组中存在多个可变数目串联重复序列 (VNTR)，但是此类重复序列难以检测，因此 VNTR 与大多数表型的关系尚不清楚。为此，作者开发了从全外显子组测序数据检测 VNTR 的方法。
VNTR 概念：包含多个变异位点的DNA重复序列，长度七至数千个碱基，拷贝数在几个到几百之间，且拷贝数在个体间存在差异。
比如某个VNTR，个体1表现为：ATTCG|ATTCG|ATTCG；个体2表现为：ATTCG|ATTCG|ATTCG|ATTCG；
结论：
- 作者开发了一种统计模型，可通过整合亲缘关系、单倍型、碱基特异性等信息估算 VNTR ；
- 通过前面开发的方法将其应用在 UKBB 的 49,959 例全外显测序数据中，随后将 VNTR 上的变异位点映射在 415,280 例芯片数据样本中，并与 786 个表型进行关联分析，总共发现了 185 个显著的关联结果；
- 为了证明前面发现的 185 个显著关联结果是由 VNTR 驱动的而非与 VNTR 连锁不平衡的其他变异位点所驱动，作者使用 FINEMAP 对 VNTR 进行因果后验概率计算，发现 5 个 VNTR（19 个关联结果）的后验概率超过0.95；
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5 个 VNTR 分别坐落在 TENT5A, MUC1, TCHH, ACAN 和 LPA 基因上。其中，TENT5A, MUC1, TCHH 与表型的关联之前未被报道过，LPA 上的重复序列 KIV-2 与脂蛋白的相关性之前已有文献报道：LPA 上的重复序列 KIV-2 在12-24个拷贝数时，每减少一个拷贝数，脂蛋白浓度增加37%；
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有文献报道血清脂蛋白水平在群体间存在差异（B图），作者发现这一差异是由重复序列 KIV-2 上的变异位点频率差异引起的（C图）；
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另一个例子是 TCHH 上的 VNTR， 被发现与毛发表型相关。与此同时， VNTR 区域上的 rs11803731 也与毛发表型相关，分别对 VNTR 和 rs11803731 进行条件分析，发现 VNTR 和 rs11803731 各自独立影响毛发表型；
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GWAS条件分析（conditional analysis）教程：https://www.cnblogs.com/chenwenyan/p/10278893.html
亮点： 开发了从全外显测序数据种检测 VNTR 的方法；
局限： 49,959 例全外显测序数据、415,280 例芯片数据、786 个表型，这么大体量只检测到 185 个显著的结果，可见这个方法的应用局限性很大。对于大多数少样本少表型的研究队列来说，采用该方法很难检测到有意义的结果；
文章链接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34554798/
DOI: 10.1126/science.abg8289
公开的资料：
- height summary statistics：https://www.ebi.ac.uk/gwas/
二、精细解读文献 二
文献题目： Differentially expressed genes reflect disease-induced rather than disease-causing changes in the transcriptome
不想看英文题目： 疾病使得基因产生差异表达，而非差异表达引起疾病发生（论转录组与疾病之间的因果关系：疾病是因，基因差异表达是果）
杂志和影响因子： Nat Commun (IF: 12.121; Q1)
研究意义： 通过转录组可检测健康个体和患病个体之间的差异表达基因，但差异表达基因与疾病之间的相关性未必反映二者的因果性。作者开发了一种方法，可区分差异表达基因与表型之间的相关性是正向、反向因果关系还是由混淆因素引起的；
结论：
- 有别于之前的基因表达对表型的因果性检测方法（转录组孟德尔随机化方法，TWMR），作者开发了一种方法(逆转录组孟德尔随机化方法，revTWMR），可检测表型对基因表达是否产生影响；
- 将 revTWMR 方法应用在 19,942 个基因和 12 种复杂表型上，包括 BMI、克罗恩病（CD）、教育程度（EDU）、空腹血糖（FG）、高密度脂蛋白（HDL）、 身高、低密度脂蛋白（LDL）、类风湿性关节炎（RA）、精神分裂症（SCZ）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和根据BMI调整的腰臀比（WHRadjBMI），发现 46 个基因的表达被一种及以上的表型所影响 (PrevTWMR < 2.5 × 10-6 = 0.05/19,942)；
- 最显著的结果是甘油三酯（TG）和类风湿性关节炎（RA），分别影响 26 和 15 个基因的表达；
- 为了证明 revTWMR 可有效检测表型和基因的因果性，作者使用 MR-PRESSO 检测水平多效性，发现16对显著的"表型→基因"存在水平多效性，移除了具有水平多效性的工具变量后（SNP），9对"表型→基因"仍然存在因果关系；
为什么要检验水平多效性
孟德尔随机化分析有三个假设，其中的一个假设就是工具变量（一般是遗传位点）必须通过暴露因素(exposure,大胸)影响结果（outcome,不爱运动）。
如果工具变量可以不通过暴露因素直接影响结果，那么就违反了孟德尔随机化的思想，即检验结果存在水平多效性。
上面一段话是不是很拗口，用直白的话说，就是假定SNP位点rs123同时与大胸显著相关（暴露因素），又同时与不爱运动显著相关（结局变量），那么我们就认为用rs123进行大胸和不爱运动的因果关系推断是存在水平多效性的，检验结果即便是显著，他们之间的因果关系也不成立。
所以，用孟德尔随机化进行因果关系推断的大前提是没有水平多效性。
教程：使用MR-PRESSO检验水平基因多效性（孟德尔随机化分析） https://www.cnblogs.com/chenwenyan/p/13283551.html
- 随后对显著的"表型→基因"对进行疾病的相关性分析，并与遗传相关性的结果进行比较，发现"表型→基因"对的计算结果和遗传相关性的计算结果高度一致 (r = 0.84)，说明 revTWMR 方法检测到的基因可有效反映不同疾病背后共享的遗传效应；
- 为了更好理解 revTWMR 检测到的显著基因背后所代表的生物学意义，作者分别对差异表达基因和 TWMR 方法以及 revTWMR 方法检测到的显著基因进行比较，结果发现 revTWMR 检测到的基因与差异表达基因显著相关，而 TWMR 检测到的基因与差异表达基因无显著相关，说明常规的 RNA-seq 分析发现的差异表达基因很多是受疾病影响才产生的（ revTWMR 思想：疾病是因，基因差异表达是果），而非差异表达基因引起疾病的产生（ TWMR 思想：基因差异表达是因，疾病是果）；
- 利用DrugBank和STITCH检测 revTWMR 发现的"表型→基因"能否作为潜在的药物治疗靶标，结果发现 revTWMR 检测到的基因可作为疾病早期标志物以及治疗靶标，以高密度脂蛋白胆固醇为例，revTWMR 检测到高密度脂蛋白胆固醇可引起8个基因的表达发生变化，在这8个基因中，有4个基因与高密度脂蛋白胆固醇的靶向药物相互作用（阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀）；
- 作者随后在小鼠模型中证明 revTWMR 方法的有效性， 以 TG 表型为例， revTWMR 发现 TG 影响了 26 个基因的表达，利用此信息在小鼠模型中用高脂肪饮食 (HFD)进行诱导并检测差异表达基因。结果发现 revTWMR 检测到的基因在差异表达基因中显著富集，而TWMR检测到的基因并无显著富集，再一次说明了很多差异表达基因是受疾病影响才产生的（ revTWMR 思想：疾病是因，基因差异表达是果），而非差异表达基因引起疾病的产生（ TWMR 思想：基因差异表达是因，疾病是果）；
亮点： 提出了一种验证疾病对基因表达水平影响的方法；
局限： 所有孟德尔随机化方法存在的局限，此文均也存在；
号外，我没想明白为什么基因表达对疾病的因果关系用cis-eQTLs，而疾病对基因表达的因果关系用trans-eQTLs，明白的老师同学们欢迎指教一下 :D
文章链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-25805-y
公开的资料：
- trans-eQTLs：https://www.eqtlgen.org/trans-eqtls.html
- GWAS summary数据：https://grasp.nhlbi.nih.gov/；http://www.nealelab.is/uk-biobank/；
- 小鼠表型数据：https://phenome.jax.org/projects/Auwerx1
- 小鼠表达数据：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE60149
- code: https://github.com/eleporcu/revTWMR
三、其他文献推荐
下面的文献也挺精彩的，但由于下不到原文，或博主时间有限，没法精细解读，故列出来供各位参阅；
当然，你们有精彩的文献想让我解读的（前提是一周内刚出炉的文献），可给我发pdf（然而可能种种原因，我不一定有时间解读，不要对我抱太高期待）；
文献题目： Proteogenomic characterization of pancreatic ductal adenocarcinoma
不想看英文题目： 胰腺导管腺癌的蛋白质组学特征
杂志和影响因子： Cell (IF: 38.637; Q1)
文章链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00997-1
文献题目： Investigating the shared genetic architecture between multiple sclerosis and inflammatory bowel diseases
不想看英文题目： 多发性硬化症和炎症性肠病之间的共同遗传结构研究
杂志和影响因子： Nat Commun (IF: 12.121; Q1)
文章链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-25768-0
文献题目： A longitudinal sampling study of transcriptomic and epigenetic profiles in patients with thrombocytopenia syndrome
不想看英文题目： 血小板减少综合征患者的转录组和表观遗传组的纵向抽样研究
杂志和影响因子： Nat Commun (IF: 12.121; Q1)
文章链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-25804-z
文献题目： Polygenic Risk Scores for Kidney Function and Their Associations with Circulating Proteome, and Incident Kidney Diseases
不想看英文题目： 肾脏功能的多基因风险评分与循环蛋白质组和肾脏疾病的关联
杂志和影响因子： J Am Soc Nephrol (IF: 10.12; Q1)
文章链接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34548389/
四、工具或资源类介绍
文献题目： Enhancing discoveries of molecular QTL studies with small sample size using summary statistic imputation
不想看英文题目： 如何在小样本量的情况下增加 QTL 的检测数量
杂志和影响因子： Brief Bioinform (IF: 11.62; Q1)
文章链接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34545927/
文献题目： COVID19db: a comprehensive database platform to discover potential drugs and targets of COVID-19 at whole transcriptomic scale
不想看英文题目： COVID19db：在转录组范围内发现 COVID-19 潜在药物和靶点的数据库
杂志和影响因子： Nucleic Acids Res (IF: 11.501; Q1)
文章链接：
https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkab850/6374481
文献题目： Animal-eRNAdb: a comprehensive animal enhancer RNA database
不想看英文题目： Animal-eRNAdb: 动物增强子RNA数据库
杂志和影响因子： Nucleic Acids Res (IF: 11.501; Q1)
文章链接：
https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkab832/6374163
文献题目： PlantGSAD: a comprehensive gene set annotation database for plant species
不想看英文题目： PlantGSAD: 植物的基因集注释数据库
杂志和影响因子： Nucleic Acids Res (IF: 11.501; Q1)
文章链接：
https://doi.org/10.1093/nar/gkab794
文献题目： timeOmics: an R package for longitudinal multi-omics data integration
不想看英文题目： timeOmics：用于纵向多组学数据集成的 R 包
- 该 R 包可识别与时间密切相关的分子特征
杂志和影响因子： Bioinformatics (IF: 5.61; Q1)
文章链接：
https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btab664
文献题目： CIndex: Compressed indexes for fast retrieval of FASTQ files
不想看英文题目： CIndex：快速索引以及高效压缩 FASTQ 文件的工具
杂志和影响因子： Bioinformatics (IF: 5.61; Q1)
文章链接：
https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btab655
致谢橙子牛奶糖（陈文燕），请用参考模版：We thank the blogger (orange_milk_sugar, Wenyan Chen) for XXX
感谢小可爱们多年来的陪伴， 我与你们一起成长~