2022-02-11

mBio | 攻击疱疹病毒的新武器

原创 图灵基因 图灵基因 2022-02-11 10:30

收录于话题#前沿分子生物学机制

康涅狄格大学医学院和药学院的研究人员表示，他们在《mBio》上发表了一篇文章（“Two-Metal Ion-Dependent Enzymes as Potential Antiviral Targets in Human Herpesviruses”），这将为攻击疱疹病毒开辟新的途径。这项研究表明，用AK-157和AK-166两种化合物靶向人类疱疹病毒的双金属离子依赖性酶可以抑制病毒的复制。科学家们表示，这一发现为开发抗疱疹病毒的药物提供了新的机会。

“很多人都知道单纯疱疹病毒，但实际上有一个由九种不同的疱疹病毒组成的家族，包括巨细胞病毒（CMV），这会给免疫功能低下的人、接受移植的人和化疗患者带来很多问题。我们需要更好的治疗药物来治疗这些非常脆弱的人群。”该研究的共同作者、康涅狄格大学药学院药物化学教授Dennis Wright博士指出，“目前，现有的治疗药物在治疗所有病毒方面并不十分有效，其中许多药物具有显著的剂量限制毒性和相关副作用。”

Wright说，理想情况下，会有一种药物可以抑制所有九种疱疹病毒的重新激活。共同研究作者、康涅狄格大学医学院分子生物学和生物物理学杰出教授Sandra K. Weller博士确定了可以实现这一点的目标。她发现疱疹病毒酶需要两种镁才能进行孢疹病毒复制。

“大多数针对疱疹病毒的药物研发工作都集中在针对病毒DNA聚合酶的核苷类似物（与剂量限制毒性和/或窄谱活性相关的药物）。”她解释说，“我们正在寻求一种基于靶向双金属离子依赖性（TMID）病毒酶的策略。”

“这个酶家族由结构相关的蛋白质组成，这些蛋白质具有共同的活性位点，其中含有保守的羧酸盐，预计可以协调催化所必需的二价阳离子。靶向TMID酶的化合物，如HIV整合酶和流感内核糖核酸酶，已成功开发用于临床。据报道，HIV整合酶抑制剂可抑制单纯疱疹病毒（HSV）和其他疱疹病毒的复制；然而，尚未确定其抗病毒活性的分子靶点。”研究人员写道。

“我们采用了一种基于候选药物的方法，利用了几种双金属定向化学型和潜在的病毒TMID酶靶点，努力将基于靶点的活性与抗病毒效力联系起来。测试的一组化合物包括整合酶抑制剂、抗流感药物巴洛沙韦、三种先前显示具有抗HSV活性的天然产物，以及我们内部项目中的两种8-羟基喹啉（8-HQ），AK-157和AK-166。”研究人员说。

“整合酶抑制剂表现出较弱的整体抗HSV-1活性，而8-HQ显示出同时抑制HSV-1和巨细胞病毒（CMV）。基于靶点的分析表明，没有任何抗病毒化合物通过抑制ICP8发挥作用，这与之前的报道相矛盾。另一方面，巴洛沙韦抑制HSV聚合酶的校对核酸外切酶，而AK-157和AK-166抑制碱性核酸外切酶UL12。”研究人员说。

“此外，AK-157还抑制了HSV聚合酶的催化活性，这为开发抗疱疹病毒的双重靶向药物提供了机会。”研究人员说。