2021-09-07

Science | AI精准预测RNA结构

原创 图灵基因 图灵基因 今天

收录于话题#前沿生物大数据分析

有时，几条细微的线索就足以使一幅完整、可靠的画面得以呈现。唉，这样的时刻是如此罕见，事实上，如果一个福尔摩斯出现并成功地表演了几次，他们就会赢得无休止的喝彩。但是，如果这个把戏可以定期上演呢？如果这个技巧不局限于孤立的、狭隘的“案例”，而是适用于范围广泛的案例呢？这些问题正受到结构生物学家们的关注，当他们试图猜测蛋白质和RNA分子是如何折叠成三维（3D）结构时，他们通常只能靠很少的数据来解决。

一年前，斯坦福大学的结构生物学家们发表了一篇可以称为“蛋白质结构案例”的文章(这篇文章的标题是“Hierarchical, rotation-equivariant neural networks to select structural models of protein complexes”，发表在《Proteins》杂志上）。最近，他们发表了一篇文章，可以称之为RNA结构案例(这篇题为“Geometric deep learning of RNA structure”的文章发表在《Science》杂志上）。

第一项研究由计算机科学副教授Ron O. Dror博士领导，第二项研究由Dror和生物化学副教授Rhiju Das博士共同领导。斯坦福大学博士生Stephan Eismann和Raphael Townshend在这两项研究中都提供了帮助，并且可能做得远远超过Watson水平。这两项研究都表明，终极神探——人工智能（AI）可以预测3D结构。

最值得注意的是， “蛋白质是执行各种功能的分子机器。”研究人员说，“为了执行它们的功能，蛋白质通常会与其他蛋白质结合。如果你知道一对蛋白质与一种疾病有关，并且你知道它们在3D中是如何相互作用的，那么你可以尝试用药物非常特异地靶向这种相互作用。”

研究人员没有具体说明是什么使结构预测更准确或更不准确，而是让算法自己发现这些分子特征。他们这样做是因为他们发现提供这些知识的传统技术可以使算法偏向于某些特征，从而阻止它找到其他信息特征。

“算法中这些手工制作的特征的问题在于，算法会变得偏向于选择这些特征的人认为重要的东西。”研究人员指出，“你可能会错过一些需要改进的信息。”

“该网络学会了找到对分子结构形成至关重要的基本概念，但没有被明确告知。”研究人员补充道，“令人兴奋的是，该算法清晰地恢复了我们知道的重要内容，但也恢复了我们以前不知道的特征。”

在蛋白质方面取得成功后，研究人员将注意力转向了RNA分子。研究人员在他们所在领域长期竞争的一系列“RNA拼图”中测试了他们的算法，在每一种情况下，该工具的表现都优于所有其他拼图参与者，并且没有专门为RNA结构设计。

“我们引入了一种机器学习方法，尽管只接受了18种已知RNA结构的训练，但它能够在不假设其定义特征的情况下识别准确的结构模型。”这篇Science文章的作者写道，“由此产生的评分函数，即原子旋转等变评分器（ARES），大大优于以前的方法，并在社区范围的盲RNA结构预测挑战中始终如一地产生最佳结果。”

研究人员声称，他们的方法克服了标准深度神经网络的一个主要限制，因为它甚至可以从少量数据中有效地学习。“（我们的方法）只使用原子坐标作为输入，不包含RNA特异性信息。”研究人员解释道，“（它）适用于结构生物学、化学、材料科学等领域的各种问题。”

研究人员指出：“机器学习最近取得的大多数戏剧性进展都需要大量数据进行训练。这种方法在训练数据很少的情况下取得成功，这一事实表明，相关方法可以解决许多数据稀缺领域中尚未解决的问题。”

“尽管只使用了少量结构进行训练，但ARES的表现仍优于先前的技术水平，这表明类似的神经网络可能会在涉及3D分子结构的其他领域取得重大进展，因为这些领域的数据往往有限且收集成本高昂。”这篇Science文章的作者得出结论，“除结构预测外，示例可能包括分子设计（蛋白质或核酸等大分子和小分子药物的设计）、纳米粒子半导体电磁性能的估计，以及合金和其他材料机械性能的预测。”

北卡罗来纳大学教堂山分校的化学教授Kevin Weeks博士对ARES进行了评估。Weeks在《Science》杂志上发表的一篇前瞻性文章（“Piercing the fog of the RNA structure-ome”）中写道，“ARES还没有达到与原子分辨率一致的水平，或者还不足以指导关键功能位点的鉴定或药物发现工作，但Townshend等人在一个被证明难以实现变革性进步的领域取得了显著的进展。”