母胎间的“爱与恨”

       二胎时代的到来，老王说单位里一下子多了好几个孕妇。无论想得贵子还是千金，最为重要的还是正常妊娠，母子平安。产妇年龄的增高，生活的压力以及一些基础疾病会带来流产、畸胎、新生儿感染、遗传病等诸多问题。这也使得产前检查受到空前重视，但大多数人面对产检报告单可能知道该做什么却不懂得为什么。其实从免疫学的角度出发，可以解释怀孕过程中出现的很多问题。母体的免疫对胎儿的作用可以说是又爱又恨，其保护胎儿并赋予胎儿抗感染能力，彰显“爱”的柔情，但有时也排斥胎儿、攻击胎儿，显露“恨”的冷酷。

        十月怀胎，脐带像一根藤蔓从胎盘这片土壤吸取营养以供胎儿生长。胎盘屏障的存在使得母体和胎儿的血液受到隔离，不能直接交流，也就是说母亲和胎儿血循环是相互独立的，只有营养物质、氧气、二氧化碳等一些小分子物质可以自由通过胎盘屏障这一壁垒。这样一来母亲血液里的细胞和细菌由于个头太大只能望壁生叹了。胎盘屏障的重要性再怎么强调也不过分，怀孕的头三个月容易发生宫内感染的一个解释就是胎盘在这时候还没有发育完善。

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        毋庸置疑，胎盘屏障可以隔离细菌等病原体，但容易忽略的是母亲血液里的免疫细胞也是胎盘屏障的重点隔离对象。胎儿这个亲骨肉其实对母亲的免疫细胞来说是不折不扣的异物。且不说血型如何，可以肯定的是二者的HLA表型绝对不会相同。HLA称作人类白细胞抗原，这个分子可不仅存在于白细胞，在所有有核细胞的表面都有表达。它可以作为人体的生物学身份证，这是因为除了同卵双胞胎，任何两个个体具有完全相同的HLA表型的可能性微乎其微。器官移植常说的配型指的就是HLA的相似性比较，相似性越高，器官存活率就越高。免疫系统一个脾气就是喜欢排外，只要遇到HLA表型不一致的细胞就会对其发动攻击。可以想象要是没有胎盘屏障的保护，胎儿早就死在母亲免疫细胞的刀下了。

        胎盘虽说是个屏障，但实际上并不牢靠，诸如乙型肝炎病毒、艾滋病毒、风疹病毒、梅毒螺旋体、弓形虫等病原体都可以侵入子宫，感染胎儿，临床上称垂直传播。即便如此也不能无视胎盘屏障的存在。假如把病原体的入侵比作下雨的话，那么胎盘屏障就好比是把破伞，但有破伞也好过没有伞呀，这个由六层细胞组成的结构还是有一定阻挡作用的。患乙肝或艾滋病的母亲完全可能生一个健康的孩子，前提是她们体内的病毒量要足够小，因为病毒感染需要一定的量，如果本来母亲体内的病毒量就少，再加上胎盘的阻挡，到达胎儿的含量则是少之又少，这种情况是不能感染胎儿的。

        要说母体赋予胎儿免疫力最有说服力的莫过于抗体的胎盘转运。胎盘滋养层上有专门的受体可以将母体内的IgG型抗体转运至胎儿，这种通过输送获得的免疫力也称作被动免疫。要强调的是人体内的抗体有五型，其中只有IgG可以通过胎盘转运。抗体是浆细胞受抗原刺激后产生的，比如乙肝病毒可以诱导抗乙肝病毒的抗体，艾滋病毒也可以诱导抗艾滋病病毒的抗体。抗原诱导的抗体可主要分为IgM和IgG两种类型，胎儿只能合成少量IgM，出生后三个月才开始生产IgG，而母亲从孕期16周就开始向胎儿输送IgG，高峰时期胎儿体内的IgG浓度甚至超过母体。抗体有中和病毒和毒素的功能，同时也是感染的检测指标。怀孕期间常见的风疹病毒感染可导致流产或新生儿畸形，临床上常通过检测胎儿脐带血的风疹病毒抗体来判断，只有IgM升高才有意义，因为母体内的IgM不能进入胎儿，这个IgM必然是胎儿受到病毒感染后自己合成的。举一反三，脐带血特异性的IgM是判断宫内感染的一个检测指标。

        前面谈了母胎间的爱，其实他们偶尔也会有恨，新生儿溶血就是一个表现。溶血是由于母亲与胎儿的血型不同造成的，ABO或Rh血型不符是常见的原因。特别是Rh血型，Rh阴性血型在汉族人比例非常低，俗称“熊猫血”，如果Rh阴性的母亲怀上了Rh阳性的胎儿，就有可能产生较为严重的溶血。幸运的是这种情况生第一胎往往都没问题，这是因为母亲体内并没有抗Rh抗体。在生产的时候，随着胎盘剥离，胎儿体内的红细胞会进入母体，那么怀二胎时候母亲体内就有抗Rh抗体了，这种抗体会攻击胎儿红细胞导致溶血。至于ABO血型，这种情况是母亲为O型血，胎儿为非O型，母亲体内存在抗A或抗B抗原抗体。但ABO血型不合导致的溶血并不严重，这是因为不像抗Rh抗体全是IgG型，ABO血型的抗体绝大部分是IgM型，这种抗体是不能通过胎盘的。再者胎儿红细胞在怀孕晚期才开始表达AB抗原，这是即便有少量的IgG型抗体进入胎体，在出生后也很快会消耗殆尽，因此造成的溶血症状也比较轻微。

        相比新生儿溶血，流产的问题则更为常见,尤其是不明原因的习惯性流产最令人烦恼。免疫耐受是正常妊娠的一个重要保障，免疫耐受的打破是造成流产的一个重要原因。早前人们认为孕妇不能建立免疫耐受是因为缺少了一种封闭型抗体，因此有了注射封闭型抗体的疗法，国内曾经还流行过，后来因为存在争议，这种疗法已经被卫计委叫停了。胎儿对母体来说是一个异物，这是因为它的基因有一半来自父亲，所表达的抗原必然与母体不同。但是不要紧，母胎间的免疫耐受机制赋予了胎儿豁免权，可以让免疫细胞对其视而不见，而母体的NK细胞和胎盘滋养层的HLA-G分子正是维持免疫耐受的关键。

         NK细胞也叫自然杀伤细胞，是一种淋巴细胞，在正常人外周血含量低于10%，而在母胎分界面上可高达70%，这部分NK细胞也称蜕膜NK细胞。NK细胞是我们身体里负责任的看家犬，只有遇到自家人（自体细胞）才会摇尾巴，一旦发现陌生人（肿瘤细胞或外源细胞）就高度警惕起来甚至发起攻击。HLA-G分子的厉害之处在于可以安抚这只看家犬，使它安静地坐着，也就说HLA-G起到免疫抑制的作用。但这样讲未免有些笼统，实际上外周血中NK细胞和蜕膜NK细胞的主要功能并不相同，外周血中的NK细胞毒性更强，是真正起防御作用的细胞，在怀孕时候它的比例适当降低有利于母胎间的免疫耐受。临床上发现很多习惯性流产的孕妇外周血NK细胞比例异常升高，有说法认为外周血NK细胞比例超过15%就有流产的风险。而蜕膜NK细胞则不同，其重要意义在于合成细胞因子对蜕膜进行重塑。

       NK细胞与HLA-G间的相互作用对于维持妊娠的机制还有新的说法。来自中科大魏海明和田志刚教授的研究团队揭示了蜕膜NK细胞发挥作用有赖于HLA-G分子。他们发现子宫内的NK细胞在HLA-G分子的协助下合成胚胎发育所需的重要生长因子，反复流产的孕妇体内这种生长因子表达显著降低。该研究也为未来治疗习惯性流产提供了一个新思路。