生信笔记5-GWAS与eQTL

引言

GWAS与eQTL都是用于研究基因位点与表型之间关系的手段，彼此之间存在很多的区别与联系。

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GWAS

全基因组关联分析（Genome Wide Association Study，GWAS）是指在全基因组层面上，开展多中心、大样本、反复验证的基因与疾病的关联研究，是通过对大规模的群体DNA样本进行全基因组高密度遗传标记（如SNP或CNV等）分型，进而将基因型与可观测的性状，即表型，进行群体水平的统计学分析，根据统计量或显著性 p 值筛选出最有可能影响该性状的遗传变异（标记），全面揭示疾病发生、发展与治疗相关的遗传基因。

什么是SNP？

进化过程中随机产生的单点突变，并能稳定的在群体中遗传。

什么是allele frequency in population？

每一个genome位点都有两个或多个allele，不同allele之间有明显的频率上的差异，简单点理解就是A和a两个性质的频率，但这里是碱基位点，而不是性状基因。

GWAS分析的前提

sample size足够，学过统计的都知道sample size会影响power，没有足够的power是得不出正确结论的，GWAS通常需要大量的样本，几千是标配，几百就太少，现在有的都达到了几万几十万级别。

一个大误区就是GWAS会测全基因组WGS，其实不是的，那太贵了，大部分是做DNA chip DNA芯片（专业的叫SNP array），只包含了常见的10^6个SNP。稍微有钱的就会上WES，就会得到所有编码区的SNP；最有钱的就是WGS了，全部检测，编码非编码，常见罕见，1000genome就是靠这个才NB的。

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而在GWAS分析结果中，大部分显著的SNP位点都位于非编码区，很难直接挖掘这些位点的调控机制。通常假设与疾病关联的SNP位点通过调控基因表达来发挥作用，而eQTL可以识别SNP与基因间的调控关系，将eQTL和GWAS结果相结合，可以进一步筛选候选基因。

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eQTL

eQTL，即表达数量性状基因座（expression Quantitative Trait Loci），比如身高是一个数量性状，其对应的控制基因的位点就是一个数量性状基因，而eQTL就是能控制数量性状基因（如身高基因）表达水平高低的那些位点。

eQTL可分为顺式作用eQTL（cis-eQTL）和反式作用eQTL（trans-eQTL），顺式作用eQTL就是某个基因的eQTL定位到该基因所在的基因组区域，表明可能是该基因本身的差别引起的mRNA水平变化；反式作用eQTL是指某个基因的eQTL定位到其他基因组区域，表明其他基因的差别控制该基因mRNA水平的差异。

eQTL就是把基因表达作为一种性状，研究遗传突变与基因表达的相关性：就好像研究遗传突变与身高的相关性一样。简单地说，遗传学研究经常发现一些致病或易感突变, 这些突变怎样导致表型有时候不太直观；所以用某个基因的差异表达作为过渡：突变A->B基因表达变化->表型。

eQTL是沟通基因改变与疾病的桥梁

简单来讲，我们首先通过全基因组测序获得每个个体的DNA全序，然后以同种族的其他个体作为参照，标记出该个体所有的DNA变异位点， 称为SNP位点。同时，我们通过全基因组mRNA表达量测序得到该个体的特定组织样本中的基因表达量。以全部DNA变异位点为自变量，轮流以每种mRNA表达量为因变量，用大量的个体数据做样本进行线性回归，就可以得到每一个SNP位点和每一个mRNA表达量之间的关系。

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GTEx

GTEx（Genotype-Tissue Expression）是第一个收集了多个人体器官mRNA测序的数据库，并提供了跨器官的eQTL研究平台。研究从来自449名生前健康的人类捐赠者的7000多份尸检样本，涵盖44个组织（42个不同的组织类型），包括31个实体器官组织、10个脑分区、全血、2个来自捐赠者血液和皮肤的细胞系，作者利用这些样本研究基因表达在不同组织和个体中有何差异。

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GWAS和eQTL的联合分析

GWAS和eQTL的联合分析

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参考

https://www.jianshu.com/p/acdc4a22e30a

https://www.bilibili.com/read/cv6999299/

https://www.jianshu.com/p/2e1e9d3ccd63