2022-01-04

Cell Reports | 输卵管类器官显示BRCA1突变女性卵巢癌的发病机制

原创 图灵基因 图灵基因 2022-01-04 07:03

收录于话题#前沿分子生物学机制

Cedars-Sinai医学中心的干细胞科学家们通过对输卵管组织建模，揭示了一种常见类型卵巢癌的起源。使用输卵管类器官的研究使研究人员能够描述BRCA1突变如何使女性处于高级别浆液性癌（HGSC）的高风险中。组织模型可能会帮助科学家预测哪些人会提前几年甚至几十年患上卵巢癌，从而制定早期检测和预防策略。

“我们使用来自患有BRCA1突变卵巢癌的女性的细胞创建了这些输卵管类器官。”生物医学科学和医学教授、Cedars-Sinai理事会再生医学研究所执行董事Clive Svendsen博士解释说，“我们的数据支持最近的研究，表明这些患者的卵巢癌实际上始于输卵管内壁的癌性病变。如果我们能在一开始就检测到这些异常，我们或许能够使卵巢癌发生短路。”

Svendsen与共同通讯作者、现任加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院妇产科教授兼加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心癌症群体遗传学主任Beth Karlan医学博士及其同事在《Cell Reports》上的一篇题为“Human iPSC-derived fallopian tube organoids withBRCA1mutation recapitulate early-stage carcinogenesis”的文章中报告了他们的研究结果。

在美国，卵巢癌是妇科癌症死亡的主要原因，部分原因是症状通常很微妙，而且大多数肿瘤在进入晚期并通过卵巢扩散之前都无法被发现。研究人员指出，尽管普通女性患卵巢癌的终生风险不到2%，但携带BRCA1基因突变的女性的估计风险增加了30倍以上，达到40%-59%。高级别浆液性癌（HGSC）是最常见和致命的卵巢癌亚型，约70%的新诊断卵巢癌病例被归类为HGSC。

发生HGSC的最大遗传风险因素是在乳腺癌（BRCA1）基因（BRCA1mut）中携带种系突变。“HGSC是最常见的上皮性卵巢癌，如果在I期发现，其5年生存率为90%。”作者进一步指出，“不幸的是，目前还没有可靠检测I/II期HGSC的临床生物标志物，并且BRCA1mut携带者和其他高危人群的临床表现和行为范围很广。”面对巨大的可能性，一些携带BRCA1突变的女性选择手术切除她们的乳房或卵巢和输卵管，即使她们可能永远不会在这些组织中患上癌症。

历史上，卵巢癌被认为起源于卵巢表面上皮。“然而，最近的研究表明，输卵管上皮细胞（FTE）是HGSC的常见来源细胞，特别是在生殖系BRCA1mut携带者中。”科学家们指出。然而，迄今为止，“没有人类模型能够捕捉到疾病发生和进展的事件序列……为了应对这些临床挑战，必须更好地理解和模拟与BRCA1相关的卵巢癌发生和进展所涉及的关键分子事件，以改善预测结果和干预措施。”

在他们的研究中，研究小组从健康女性和具有BRCA1突变的年轻卵巢癌患者中产生了诱导多能干细胞（IPSC）。然后，科学家们利用iPSC制作了模拟输卵管内壁的类器官，并将对照类器官与源自BRCA1突变卵巢癌女性iPSC的类器官进行了比较。

“我们惊讶地发现，只有在BRCA1患者的类器官中，多种细胞病理才与癌症的发展相一致。”Svendsen实验室的项目科学家、Cell Reports论文的第一作者Nur Yucer博士说，“来自最具侵袭性卵巢癌女性的类器官表现出最严重的类器官病理。”

正如科学家在他们发表的论文中所报告的那样，“在分化为FTE类器官后，与对照组相比，发现BRCA1mut细胞系表现出与肿瘤转化相一致的细胞异常。”研究小组指出，“BRCA1mut类器官在移植到小鼠体内后显示出增加的癌症特异性蛋白质的产生和存活率。来自最具侵袭性卵巢癌女性的类器官显示出最大的病理，表明在疾病发作前预测临床严重程度的潜在价值。”

该团队建议，类器官技术可以有多种应用。Svendsen说，除了显示卵巢癌如何在BRCA1突变女性的输卵管中“播种”之外，该平台还可能用于确定一种药物是否可能对个体的疾病有效。每个类器官都携带提供血液样本的人的基因，使其成为该人自身输卵管内壁膜的双胞胎。然后，可以在类器官上测试多种药物，而无需让患者接触它们。

“该模型提供了一个有前途的、生物学相关的平台，可以验证针对尚未完全了解的癌症的新药和靶点。”研究小组总结道，“通过从各种BRCA1mut患者生成3D类器官模型，可以阐明BRCA1mut对治疗的依赖性反应，这些信息可以帮助根据患者独特的遗传学预测个体患者的药物敏感性……这种基于iPSC的BRCA模型可以为携带BRCA1mut和其他潜在高风险突变的女性提供个性化的早期检测和预防策略。”

“这项研究代表了IPSC的令人兴奋的应用，使我们比以往任何时候都更接近显著改善患有这种常见卵巢癌的女性的预后。”Cedars-Sinai Burns andAllen Research研究所主任、研究和研究生教育副院长Jeffrey Golden医学博士说，“在这些发现的基础上，有朝一日我们可以对携带BRCA-1突变的女性进行早期、挽救生命的卵巢癌检测，并制定有效的、个性化的预防和治疗策略（如有必要）。”