有一天在酒席中，尚书和峤委婉进谏，对晋武帝说：“皇太子颇有淳古之风，只是当下世道虚伪狡诈，恐不了陛下家业。”
司马炎默言不答，卫灌此时走在椅子旁边边摸着椅子边说可惜这个座位可惜！司马炎下令叫来了太子身边的太监张宏，叫人做的一份考题给太子考试。拿到手中考试题的太子一脸茫然。身边的贾南风说：此时好办，请外人作答，找来了作答之人，不到一炷香的时间作答完毕，引经据典，作答深刻。贾南风拿到手中看看，好是好不符实际，太子水平谁人不知！张宏进言说：“太子不好学习，人所共知，如果广引古文典故，必定会被皇帝看穿，最终怪罪下来，定会追究背后之人。不如直接就事论事，简单写上判断意见。”
贾南风笑着对张泓说：“就麻烦你为我好好写吧，日后保你富贵荣华。”张宏也是轻车熟路很快的写好，贾南风让太子过来抄写一遍，笔记一定是你的，抄写完毕后。张宏拿着卷子送到司马炎手中，武帝仔细看罢，甚悦，就先把文件给太子少傅卫瓘展示。本来，司马炎对太子司马衷的期望值很低，忽然看见傻儿子亲笔写的判词立意清楚、处事得当，他大喜之余，把文件递给卫瓘，无形中泄露了这样一个信息：“您常表示太子不具备接班条件，看看，还不错嘛！”
然后给了卫瓘，拿到手中带有怀疑的眼光边看边说：奇怪，不对！见此情此景，当时在朝上的大臣们就知道卫瓘先前肯定对太子有微词。由此，贾南风一家上下也暗中记下卫瓘一笔，准备留得秋后算账。看到事情不妙的贾充和亲信各各呼喊，太子长学问了，思路清晰可见，万岁，万岁，万万岁。
回到家中的贾充对夫人郭淮说：今日在朝中卫瓘老臣险些坏了我们家中大事，需要速速通知南风。传到贾南风耳中后大怒，贾南风说：好你个卫瓘老臣等着看。
290年春天司马炎病危，晋武帝病危弥留之际，未及提名顾命大臣。加上勋旧重臣病死的病死、退休的退休，在禁宫内侍疾的只有杨皇后的父亲侍中杨骏。
趁此机会，杨骏在委任状上随便填上自己亲信的名字，加印后即为法令行之。同时，内宫侍卫，也都换成他所信任亲近之人，亲王大臣皆不能进宫问候探视皇帝病情。
其间，晋武帝回光返照，见左右侍卫都很陌生，不由得正色怒斥杨骏：“你怎么现在就！”他忙唤中书作诏书，召还已被任命为镇南大将军但还未外出就职的叔父汝南王司马亮回来，与杨骏共辅朝政。
杨骏闻言，深恐这位经验深熟的皇族与自己争权，借口要查看诏书内容有无纰漏，让人从中书省拿回诏令，随即销毁。
不久，晋武帝大渐。杨皇后召来中书监华霬和中书令何邵，口头宣布武帝诏令，任命自己的父亲杨骏为“太傅，都督中外诸军事、侍中、录尚书事”。同时，还下诏急催汝南王司马亮马上外出许昌就任。
武帝临崩前，有片刻的清醒，挣扎着问：“汝南王来了吗？”左右侍从说无，晋武帝闻言又惊又急，一下子昏了过去，从此就再也没有醒来。
太子司马衷即皇帝位，改元永熙，尊杨皇后为皇太后，立贾南风为皇后。
杨骏好谋无断，外刚内怯。在宫内太极殿居住、办事，杨骏政事繁忙，主要精力又大都倾力于严防司马氏皇族子弟，认为惠帝太傻、贾后妇人，他对皇宫内廷的禁卫军权没有太重视，只有自己的外甥张劭做中护军，亲党刘豫做左军将军，两个人皆是宫外禁军的高级将领，周遭遍布百余名全副武装的卫士，天天如临大敌一般。
汝南王司马亮还未出京城，听闻晋武帝驾崩消息，也不敢入宫临丧，只能在大司马门外大哭以尽臣礼。哭毕，司马亮上表，要求留侍武帝入葬后再外出就任。
其间，有人趁机进言，谎称这位司马王爷想举兵讨伐杨骏。
杨骏大惧，忙和皇太后女儿商议此事。他们把新帝司马衷叫来，让他亲手写诏书给大臣石鉴和张劭，命二人马上率兵擒拿司马亮。
张劭是杨骏外甥，闻诏马上披甲上马，急赴石鉴处要他一起受诏出兵。石鉴认为司马亮是帝室尊亲，就持兵不发。
司马亮手下人劝他起兵讨伐杨骏。思虑再三，老王爷还是下不了决心。于是，连夜驰赴许昌，避逃而去。
大丧期间，宫殿暂时粗安，避过一次萧墙之乱。
杨骏知道自己因女儿为皇太后而骤贵，没有民望，更无高门士族的真心拥戴，便大行封赏，滥加爵级，以博求美誉令名。弟杨济、外甥李斌以及同党石崇等人多相劝谏，杨骏仍旧不听。
同时，杨骏在政事处理方面，严碎专愎，对内深怀猜忌，对外私昵亲党，把司马皇室宗亲更是一概排除于中央决断枢要之外，故而树敌广众，招致无数怨愤。
太原人王彰因清名被杨骏辟为司马，王彰逃避不受。有人问其究竟，王彰回答说：“自古一姓出两个皇后的家族，一时贵盛，日后未有不败者。杨骏太傅，亲近小人，疏远君子，专权自恣，能有不败者？武帝不计身后社稷大事，嗣帝没有继业才能，顾命大臣又所任非人，天下之乱，可立待也！”
杨骏不仅在朝内滥行赏爵，对那些从关中内迁的匈奴等少数民族头领也都加官晋爵。匈奴人刘渊，也被加封为“建威将军、匈奴五部大都督”，当朝杨太傅。
皇后贾南风阴险猜妒，又多权略，杨骏也早有留意。为了防止贾南风，杨骏以自己的外甥段广为散骑常侍，主管军国机密；亲信张劭为中护军，主持禁卫军。至于其他诏命，都由皇帝司马衷走个形式画个押，入呈杨太后和杨骏后，才下诏施行。
贾南风虽为当朝皇后，仍觉内外都很不爽。因为，朝中大权皆为太后杨氏及其父杨骏把持，自己只是以小辈的身份仰人鼻息。
皇宫内的殿中中郎孟观和李肇二人，一直为杨骏所轻，常有怨言。贾后察知此事后，就派身边亲信太监联络孟、李二人，密谋除掉杨骏。有了里应，寻找外合。李肇和孟观两人，分别暗中联系汝南王司马亮和坐镇荆州的楚王司马玮。对此，年龄大的汝南王司马亮拒绝，而楚王司马玮二十三四岁，少年果锐，一口应承，并且上书请求入朝面君。
杨骏一直惮忌楚王司马玮的英武勇锐，此前就欲招之入朝并趁机除掉，但一直犹豫不决。现在他“自投罗网”，高兴得马上以惠帝名义下诏，召他和坐镇扬州的淮南王司马允一起入朝。
晋惠帝元康元年（291年）四月的一天，晋惠帝正呼呼大睡，忽然被殿中中郎李肇、孟观叫醒，让他签署诏书，报称杨骏谋反，诏书上面，命令楚王司马玮屯兵司马门，东安公司马繇率禁兵四百人去抓捕杨骏。
仓促之下，惠帝没有辨别是非的能力，傀儡一样就在诏令上签字。被杨骏派在内殿掌管机要的段广，跪在惠帝前叩头为舅舅辩解：“杨骏孤公无子，岂有谋反篡位之心，希望圣上仔细考虑。”
惠帝糊里糊涂，傻愣愣地不发一言。
太傅杨骏当时住在曹爽旧宅，临近西晋的国家武库，听闻宫内有变，他忙召集朝中大臣集中在自己家里商议对策。
杨骏本性怯懦，坐在那里惊惶无限，向众人问策。
太傅主簿（杨骏的幕僚长）朱振建议：“现在宫廷内变，一定是贾后设谋要害您，应该马上派人点火烧掉云龙门来大造声势，然后，带人入宫逮捕造反者，再派兵攻开万春门，引东宫兵及外营兵来保护皇太子入宫。如此，宫内的人因为恐惧，肯定会斩送首谋之人大开宫门迎降。否则杨公您无法免难！”
如此万分紧急关头，杨骏思虑半天，说出一句话：“云龙门是魏明帝时候建造的，费工费钱无数，奈何烧之！”
本人及族党性命攸关之际，众大臣大失所望之余，各各托称自己要进宫观看皇帝安危，一哄而散。
杨骏的党羽左军将军刘豫一直没有接到太傅信，率大队军马刚到杨骏门口，迎面遇见右军将军裴頠（贾后表兄），忙问太傅何在。裴頠骗说：“太傅已经乘辆小车，带两名从人逃去西城。”
刘豫武人粗疏，不问究竟，忙问自己该如何，裴頠说：“您应该去向廷尉自首。”刘豫闻言，委弃自己统领的重甲劲卒，真向廷尉自首去。
皇太后杨氏知道消息最晚，禁宫各门都被贾后及同党关闭，无奈之余，她自己在丝帛上写字“救太傅者有赏”，派太监射出宫城外。
恰巧，贾后党羽拾得帛书，贾后就趁机诬称杨太后与父亲一同谋反，封门囚禁当朝太后。
杨骏惶怯无计，宫外局势渐渐明朗，皇宫外面又无兵马来围逼，不久，殿中禁卫军冲出，放火焚烧杨骏府邸，弩手们居高临下，于阁上往下发射弩箭。
杨骏的卫兵都为箭雨所阻，被困于宅内。兵溃如山倒，禁卫军很快冲入杨骏家中，搜出躲在马厩里的杨俊，一刀索取他的性命。
孟观等人一鼓作气，连夜逮捕了杨骏的弟弟杨珧和杨济以及段广、刘豫等多名同党，诛夷三族，杀掉数千人，老幼不免。
皇太后杨氏，也因“图危社稷”的罪名被废为庶人。其母裴氏依罪该斩，杨氏本人截发跪拜，上表儿媳贾后，自称臣妾，哀求饶母亲性命。贾后不许，当着这位“婆婆”的面杀掉杨骏的妻子后，又把杨太后幽禁，断绝饮食，活活饿死这位风华绝代的美人。