Cancer Cell丨综述: 微生物组与癌症
原创 珍奇 图灵基因 今天
收录于话题#前沿分子生物学机制
撰文：珍奇
IF= 31.743
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亮点：
本综述描述了整个微生物生态位共享的分子致病机制，以及它们对癌症的发生发展的促进作用；强调了在理解微生物组如何对癌症及其治疗反应性产生因果影响；总结了微生物及其分泌的生物活性代谢物作为精确癌症治疗方法的进展、局限性、挑战和前景。
人类微生物组构成一个复杂的多基多体群落，它们在多个身体部位与宿主共生互动。宿主-微生物群之间的相互作用会影响多个生理过程和各种多因素疾病条件。过去十年中，大量研究表明微生物群落会影响多种癌症的发生、发展、转移和治疗反应。有关微生物与癌症生物学之间因果关系的发现，对癌症调节相互作用和对癌症治疗的影响的增强分子理解具有重大的科学重要性和临床相关性。2021年9月9日，《Cancer Cell》杂志上发表了一篇名为“Microbiome and cancer”的文章，Nyssa Cullin等人在这篇综述中总结了微生物组与癌症及其治疗的研究进展。
人体含有大约 3 万亿个细菌，它们全面协调人体生理过程和疾病易感性。尽管与人体细胞相比，体内细菌细胞的数量相似，但细菌100 倍的高遗传多样性编码的功能和代谢能力，不仅影响它们自身的微生物生态位，而且影响宿主组织特异性和免疫细胞功能。在健康的条件下，宿主及其微生物组作为一种元有机体共生，宿主提供营养丰富的微环境以获得消化和代谢。众所周知，肠道、皮肤和口腔微生物群落具有高度丰富和多样化的微生物群。阴道微生物组虽然多样性较低，但其具有高度特异性和优势的微生物成员。此外，随着下一代测序 (NGS) 的出现，以前被认为是无菌的器官和组织（例如肺、前列腺、膀胱、乳房、肝脏和胰腺）也被认为含有低生物量微生物种群。然而，这些微生物群是否是从特定地点的共生种群中天然建立的确切性质，或代表从相邻站点的短暂迁移仍在争论中。
微生物组的组成和功能可以通过多种方法的组合来表征，每种方法都有助于理解其复杂的群落结构。本文提到了三种基因测序方法。16S rRNA 基因测序是一种广泛使用且价格合理的 NGS 平台，能够对其群落结构的大量技术和生物微生物组复制进行高通量表征。鸟枪法宏基因组测序不仅可以绘制样本的分类组成，还可以评估基因，包括那些编码代谢途径的基因，以表征共生微生物群落的基因组功能潜力。元转录组学利用 NGS来表征单个细菌或整个微生物组的转录景观，从而更直接地衡量微生物活动和功能，同时将宏基因组与下游代谢组学和蛋白质组学读数联系起来。
此外，还有非基因组测序方法。代谢组学是一种基于质谱的方法，可表征由不同微生物产生或调节的数千种潜在生物活性代谢物。宏蛋白质组学表征了与微生物组结构相关的数千种肽和蛋白质，但迄今为止应用很少，其在癌症研究中的潜力仍有待确定。主要组织相容性复合肽组学能够表征呈现在免疫细胞和肿瘤细胞上的基于蛋白质的肽，从而调节对肿瘤的局部和全身免疫反应。除了高通量测序外，多条件微生物组培养（“培养组学”）大大增加了“可培养”共生体的库，能够对微生物生态系统中的单个细菌进行精确的分类和功能评估。
目前，只有 11 种生物（7 种病毒、3 种扁形动物和一种细菌）被证实是人类癌症的致病因素，其中包括：Epstein-Barr (EBV)、乙型肝炎 (HBV) 和丙型肝炎 (HCV)病毒、卡波西肉瘤疱疹病毒（KSV）、人类免疫缺陷病毒-1 (HIV)、人乳头瘤病毒（HPV）、人类 T 细胞嗜淋巴细胞病毒1 型（HTLV）、Opisthorchis viverrin、华支睾吸虫、血吸虫和幽门螺杆菌。这些微生物通过多种机制促进癌症进展，包括诱导 B 细胞分化、破坏细胞周期决定和免疫过度激活（在EBV、HBV、HCV 和HIV 感染中）、T 细胞失调（在EBV 中）和HTLV 感染），以及由肝炎病毒和 KSV 分别在肝细胞癌和卡波西肉瘤中诱导的直接肿瘤发生。 KSV 和 HPV 一样，通过直接参与致癌蛋白，也能有效地减少细胞凋亡。通过诱导导致氧化应激和 DNA 毒性的慢性炎症，这三种致癌扁虫与胆管癌和肝细胞癌以及膀胱癌密切相关。
除了真正的微生物组粘膜生态位（胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道和皮肤）外，最近有人提出肿瘤内微生物（也称为“肿瘤微生物组”）可能构成独特的低生物量生态系统。这些可能会影响 TME，包括炎症介质，例如组织驻留和外周募集的免疫细胞（骨髓细胞、T细胞、B细胞和NK 细胞）、成纤维细胞、内皮细胞、脂肪细胞和周细胞。从功能上讲，这些肿瘤内微生物对 TME 和肿瘤相关发病机制的贡献才刚刚开始探索，值得进一步的机制研究。预测模型表明，存在于肿瘤中的细菌可能会上调特定身体部位的特定通路。
各种依赖于接触、非接触和免疫学的机制驱动着复杂的宿主-微生物相互作用，从而导致微生物组诱导的癌症调节。值得注意的是，单个微生物可以表现出影响肿瘤发生的多效相互作用，这些相互作用可能结合毒力因子的呈现和分泌、物理结合诱导的信号传导和免疫细胞募集，共同导致致癌影响。了解这些机制对于利用这些相互作用作为推定的癌症诊断和治疗方法至关重要。
随着微生物组可能影响癌症发病机制的深入认识，利用微生物组衍生的个性化数据构成了一个令人兴奋的研究途径，旨在将微生物组读数整合到精准肿瘤学环境中。最近的研究提供的证据表明，可以在血液样本中检测到独特的微生物 DNA 和RNA 特征。超过10,000 名筛查患者的严格过滤标准确定了预测癌症类型的微生物血浆特征，这可以进一步区分他们各自的健康组织特征。除了癌症诊断，破译癌症进展不同阶段的关键微生物组特征可能为治疗分层和转移监测提供可能性。分析微生物组也可能为预后评估提供可能性。值得注意的是，独特的瘤内微生物多样性和组成支持PDAC 患者的短期和长期生存评估。挖掘微生物组数据还可用于预测癌症免疫和化疗的不良反应。
除了微生物组数据的上述诊断用途之外，探索微生物组对癌症治疗反应性的影响是癌症微生物组研究中最令人兴奋和潜在转化的方面之一，并可能导致肿瘤治疗决策过程的数据驱动优化。在免疫疗法中，检查点抑制剂对少数癌症患者的干预效果部分归因于微生物代谢物（如短链脂肪酸丁酸盐和丙酸盐）介导的影响。此外，共生微生物还可以调节化疗和放疗效果。
很多研究者将微生物组视为“第二基因组”，与人类基因组相比，它更易于调节。这种合理的微生物组改变干预措施可能会演变成癌症或其并发症的治疗。下图举例说明了此类实验方法及其在癌症治疗中的潜在用途。表格概述了目前正在进行的利用微生物组干预来利用癌症治疗的临床研究。
在不到十年的时间里，新兴的微生物组领域为人类生理学和疾病的共生贡献提供了宝贵的见解。人类癌症是最复杂、最具破坏性和最不为人知的人类病理之一，它与微生物群落结构的不同微生物变化和全球变化有关。研究身体粘膜部位和 TME 中共生微生物之间的因果关系和分子相互作用有望为人类在癌症发展、进展和治疗反应方面的变异性提供新的线索。除了努力从微生物对癌症影响的相关性理解到因果性理解之外，此类研究还面临着与样本分配、处理、测序和数据分析相关的艰巨挑战。尽管存在这些挑战，微生物对癌症生物学的贡献可能会在未来十年的癌症研究中占据中心位置，同时对癌症诊断、患者分层和治疗产生更多贡献。
教授介绍：
Eran Elinav，以色列魏茨曼科学研究所和DKFZ的免疫学家和微生物群研究员，是霍华德·休斯医学研究所和比尔与梅林达·盖茨基金会的国际学者，也是加拿大高等研究院的高级研究员。Elinav研究宿主-微生物群相互作用的分子基础，及它们对饮食、环境因素、免疫功能和宿主遗传学、肠道微生物群及相关多因子代谢、炎症、恶性和神经生成性疾病的影响。Elinav 开发了精确微生物群干预措施，包括个性化营养、精密益生菌、小分子"后生物"、噬菌体治疗、阴道微生物群移植（VMT）和肠道上皮干预。
参考文献：
Cullin, N., Antunes, C. A.,Straussman, R., Stein-Thoeringer, C. K., & Elinav, E. (2021). Microbiomeand cancer. Cancer Cell.