口服固体制剂参比制剂+溶出度和溶出曲线

口服固体制剂参比制剂------相关指南：《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》

术语

仿制药：是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。

参比制剂：是指用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品，通常为被仿制的对象，如原研药品或国际公认的同种药物。参比制剂应为处方工艺合理、质量稳定、疗效确切的药品。

原研药品是指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。

国际公认的同种药物是指在欧盟、美国、日本获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。

一、选择原则
1、参比制剂首选国内上市的原研药品。作为参比制剂的进口原研药品应与其原产国上市药品一致。若原研企业能证明其地产化药品与原研药品一致，地产化药品也可作为参比制剂使用。

2.若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制剂的条件，也可以选用在国内上市国际公认的同种药物作为参比制剂，其产品应与被列为参比制剂国家的上市药品一致。

3.若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品

二、参比制剂的要求

1、参比制剂由企业自行购买，应有合法证明文件。在境外购买用于仿制药质量和疗效一致性评价研究用的参比制剂，应提供办理一次性进口所需的《进口药品批件》。其获得参比制剂的批次和数量应满足企业自身研究及药品检验机构复核检验的需要。

2、主动申报作为参比制剂的药品生产企业，应保障参比制剂的质量与可及性。

3、一致性评价办公室可以将企业备案的、行业协会推荐选择的以及企业主动申报的参比制剂信息向社会公开，供药品生产企业参考。

4、食品药品监管总局及时公布确定的参比制剂信息，药品生产企业原则上应选择公布的参比制剂开展一致性评价

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三、溶出度和溶出曲线

相关指南：《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》

1、生物药剂学分类系统（BCS）：

1类：高溶解性–高渗透性药物        2类：低溶解性–高渗透性药物

3类：高溶解性–低渗透性药物        4类：低溶解性–低渗透性药物

在37±1°C下，测定最高剂量单位的药物在250mL pH值介于1.0和8.0之间的溶出介质中的浓度，当药物的最高剂量除以以上介质中的药物浓度小于或等于250mL时，可认为是高溶解性药物。一般情况下，在胃肠道内稳定且吸收程度高于85%或有证据表明其良好渗透性的药物，可认为是高渗透性药物。

2、溶出仪

（1）溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。

（2）溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50—75转/分钟，篮法选择50—100转/分钟。在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提供充分说明。

3、溶出介质

溶出介质研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。

（1）介质的选择

①应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。

②在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下，推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察，如选择pH值1.2、4.5和6.8的溶出介质。对于溶解度受pH值影响大的药物，可能需在更多种pH值的溶出介质中进行考察。推荐使用的各种pH值溶出介质的制备方法见附件。

③当采用pH7.5以上溶出介质进行试验时，应提供充分的依据。水可作为溶出介质，但使用时应考察其pH值和表面张力等因素对药物及辅料的影响。

（2）介质体积

推荐选择500ml、900ml或1000ml。

4、溶出曲线的测定

（1）测定时间点的选择：取样时间点可为5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、120分钟，此后每隔1小时进行测定。

（2）考察截止时间点的选择：以下任何一个条件均可作为考察截止时间点选择的依据。

①连续两点溶出量均达85%以上，且差值在5%以内。

②一般在酸性溶出介质(pH1.0—3.0)中考察时间不超过2小时。在其他各pH值溶出介质中考察时间不超过6小时。

5、溶出曲线相似性的比较

（1）多采用非模型依赖法中的相似因子（f2 ）法，是平均溶出量的比较，应为12片（粒）的均值。

（2）相似因子（f2）法最适合采用3-4个或更多取样点且应满足下列条件：

①应在完全相同的条件下对受试样品和参比样品的溶出曲线进行测定。

②两条溶出曲线的取样点应相同。

③时间点的选取应尽可能以溶出量等分为原则，并兼顾整数时间点，且溶出量超过85%的时间点不超过1个。

④第1个时间点溶出结果的相对标准偏差不得过20%，自第2个时间点至最后时间点溶出结果的相对标准偏差不得过10%

6、溶出曲线相似性判定标准

（1）采用相似因子（f2）法比较溶出曲线相似性时，一般情况下，当两条溶出曲线相似因子（f2）数值不小于50时，可认为溶出曲线相似。

（2）当受试样品和参比样品在15分钟的平均溶出量均不低于85%时，可认为溶出曲线相似。（属于快速溶出）