STTT 丨 抗癌新策略：癌症转移的化学预防
原创 珍奇 图灵基因 2022-10-13 10:11 发表于江苏
收录于合集#前沿分子生物学机制
撰文：珍奇
IF：38.104
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亮点：
本文分析了导致CTC粘附、生长的因素，并为干预CTC粘附提供了药理基础。成功开发这种新的癌症转移化学预防的治疗模式，将可能彻底改变目前无效的转移后治疗结果。
半个世纪前，美国国家癌症法案的签署正式开启了“抗癌之战”。癌症的转移一直被认为是导致癌症患者死亡的重要因素，且治愈转移看似是遥不可及的。2022年10月2日，闽江大学贾力课题组于《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志发表了一篇名为“Cancer metastasis chemoprevention prevents circulating tumour cells from germination”的综述。作者提出了癌症转移前的化学预防策略，与传统的癌症化疗不同，它可以安全有效地防止循环肿瘤细胞（CTCs）启动癌症转移。此外，使用药物阻断CTCs与转移位点粘附，可以防止致命的转移级联启动。
在过去的半个世纪，对60多万个化合物的抗癌活性进行筛选与测试后，只有约40个药物可以在临床上使用。抗癌药物的开发已经转向细胞毒性和细胞抑制药物，但由于药物的毒性和副作用、肿瘤间和肿瘤内的异质性、癌症药物的抗性和癌症微环境的改变，结果并不理想。更令人失望的是，这些抗癌药物不能扭转癌症转移后患者的死亡。最近对癌症微环境的理解揭示了癌细胞和宿主之间的免疫动态。开发采用细胞疗法、治疗性疫苗、免疫检查点抑制剂的策略提供了替代疗法。然而，目前的免疫疗法和精准医学只惠及少数癌症特征分子能与有效药物相匹配的患者，且免疫检查点抑制剂会产生严重的副作用。在此，作者提出了癌症转移化学预防的新策略。
与50年前的情况相反，目前大多数病人不是死于原发性癌症，而是死于原发性癌症手术切除后1-5年发生的癌症转移。这一临床结果表明，局部原发性癌症已不再威胁到生命。目前利用磁共振、计算机断层扫描、核医学、超声学、介入放射学等最先进的设备，以及商业化的成像探针类型和新的诊断造影剂，可以精确地切除局部转移前肿瘤。迄今为止，癌症转移仍然难以治愈，而在癌症转移开始前预防癌症转移可能比转移后治疗更容易。
癌症转移化学预防（Cancer metastasis chemoprevention）的特点是利用天然、合成和生物制剂或其组合，安全地阻断CTCs对转移组织的微血管内皮的粘附及侵入，从而阻止血液中的CTCs及其相关分子在转移组织中生长。癌症转移化学预防与传统的癌症化学预防或癌症化疗在细胞机制上的根本区别在于，癌症转移化学预防不打算像癌症化学预防那样防止致癌，也不打算像癌症化疗那样杀死癌细胞。相反，癌症转移化学预防的重点是在原发转移前癌症被诊断和确认后，立即防止转移的发生。
癌症转移化学预防与传统的癌症化学预防或化疗有三个明显的区别。 (1) 受试者分类和受试者合作治疗的动机：在癌症转移化学预防中，受试者是被诊断为转移前癌症的亚健康者，他们被告知癌症转移会威胁到生命，因此会高度配合进行癌症转移化学预防。然而健康的受试者有时会忽视化学预防剂或膳食来源的材料，认为这些制剂是不必要的。(2）药物靶点分类：在癌症转移化学预防中，靶点是CTCs及其相关的粘附分子及炎症因子，目标不精确。 (3) 治疗的副作用：在癌症转移化学预防的情况下，其副作用可以控制得和癌症化学预防一样低，而化疗往往产生难以忍受的副作用。
缺乏安全有效的转移化学预防药物的原因如下。(1) 在过去的50年里，由于各种学科的专业性，分子遗传学家、肿瘤学家、免疫学家、制药科学家和从事癌症领域工作的临床医生之间的沟通、理解和合作有限。(2）用于临床前抗癌药物筛选的动物模型与临床现实不符。 (3)癌症转移在过去是一个被忽视的话题，近年来才引发讨论。因此，安全有效的癌症转移化学预防，重点是防止癌症转移级联的触发，是一个非常需要的革命性战略。
下图展示了历史上关于CTCs研究和特征的重要事件。CTCs在细胞外基质（ECM）降解后从原发或继发肿瘤中脱落，并侵入血液和淋巴循环；在癌症患者和无症状的癌症幸存者的外周淋巴系统和血液系统中，它们与正常血液成分一起以低浓度存在。滞留在骨髓血管中的CTCs可以通过血液循环系统传播到远处的转移器官，或者留在骨髓中休眠。CTCs的三种可能的命运如下：大多数CTCs由于血液剪切应力、免疫攻击和失巢凋亡效应而死亡，一些CTCs在骨髓中进入休眠状态，还有一些CTCs在通过内皮毛细血管成功粘附/侵入后形成微转移。
随着这些分离和培养技术的发展，对CTCs进行生物学表征已经成为可能。CTCs可以在生物学上稳定2年以上；它们是CD45阴性的非粘附性细胞，具有中间EMT表型，显示出骨髓来源，具有原始原发肿瘤和淋巴结转移的主要特征，具有上皮特性和干细胞特性；它们在SCID小鼠中具有致瘤性，并能诱导体外血管生成。
临床研究表明，血液中CTCs的数量是一个强有力的独立预后因素，它能表明患者在手术切除肿瘤后是处于早期转移前阶段还是晚期转移后阶段。在早期转移前阶段，病理学家很难在切除肿瘤的近端淋巴结中发现CTCs。为了在远处器官停留，CTCs必须克服许多障碍，包括对胚胎发育和伤口愈合也很关键的上皮间质转化（EMT）。在EMT过程中，细胞与细胞和细胞与细胞外基质的相互作用被重塑，这导致了上皮细胞相互之间以及与底层基底膜的分离，分离的上皮细胞随后作为CTCs侵入血液。
CTCs与远处组织中内皮细胞的异型粘附需要有大量的配体和受体参与这一过程，包括VCAM/ICAM、血小板、选择素、整合素、CD44和钙粘蛋白。最初的轻微粘附可以通过微环境中的粘附相关配体和受体之间的连锁反应引起随后的稳定粘附。
抗粘连剂（在此称为 "细胞表面活性剂 "或 "癌症转移化学预防剂"）构成了一组具有药理活性的物质，可以特异性抑制细胞微环境中各种生物活性物质（如炎症因子、粘连分子、血小板等）引起的异质细胞间的接触/粘连过程。在物质的有效浓度范围内，这些物质不会影响不同细胞的正常生物活性。细胞表面活性剂的机制是抑制由细胞微环境中的炎症因子、粘附分子和血小板引发的异质细胞之间的接触/粘附。将抗粘连剂或细胞表面活性剂引入癌症转移前的化学预防，已被证明是一种安全、有效且可负担的治疗策略，这将在抗癌战争中开辟新天地，在未来大大减少转移性癌症患者的死亡和痛苦。
教授介绍：
贾力，教授、欧亚科学院院士、中国药学会理事、美国药学会AAPS会士、中国药学会智能药物专委会主任委员；国家重大人才计划入选者（2011）、连续八年入选“中国高被引学者”、2022年元宇宙院士专家智库首批专家、福建省肿瘤转移药物干预重点实验室主任（2015-2021）；现任闽江大学海洋研究院海洋生物与药物研发中心主任、福州市药物研发行业技术创新中心主任。师从1998年诺贝尔奖获得者、美国科学院院士Robert Furchgott获得博士学位（美国纽约州立大学）。贾力教授长期致力于药物与药理研究，创建了全球具有特色的肿瘤转移的预警和预防研究领域，首次提出“肿瘤转移的慢性病防控理念”，基于肿瘤转移的根源与其微环境的相互关系，原创性地研发了多种可安全、有效长期防控肿瘤手术后再转移的药物，并系统性诠释了这类药物的药理学基础；发表论文和论著200余篇，包括Nature、Science、PNAS等。
参考文献：
Xie, X., Li, Y., Lian, S.et al. Cancer metastasis chemoprevention prevents circulating tumour cells from germination. Sig Transduct Target Ther 7, 341 (2022).https://doi.org/10.1038/s41392-022-01174-w