2021-12-21

Cancer Discovery | 韩国精准肿瘤学筛查计划发现东西方人群差异

原创 榴莲不酥 图灵基因 2021-12-21 13:06

收录于话题#前沿生物大数据分析

撰文：榴莲不酥

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亮点：

本文基于精准肿瘤学的基本原则，启动了一项全国性、多机构精准肿瘤学筛查计划，对东亚癌症患者的基因组特性进行了全面的概述，描述了来自西方和东方文化的患者在泛肿瘤和单一肿瘤实体水平上的基因组多样性程度以及临床效用。

精准肿瘤学的基本原则集中于识别可开发的治疗靶点，为个别癌症患者提供机会，在个性化水平上做出知情的决定。为了在临床实践中促进和采纳这一概念，2021年12月3日， Yeul Hong Kim教授在Cancer Discovery杂志上发表了一篇名为“Genomic landscape and clinical utility of Korean advanced pan-cancer patients from prospective clinical sequencing: K-MASTER program”的文章，启动了一项全国性、多机构精准肿瘤学筛查计划，根据患者独特的分子特性，检查并将其纳入最合适的临床试验。全面概述了基于不同祖先群体的个体癌症类型治疗机会，尤其是确定了东西方人群在个体基因组事件和途径水平方面存在相当大的差异，具有重大意义。

在肿瘤学领域，基因组生物标记物已被广泛接受为患者治疗和药物发现的新范例，包括MSK-IMPACT和NCI-MATCH在内的先例项目充分证明了通过临床下一代测序（NGS）进行分子分析的重要性。先前的研究在广泛的不同肿瘤类型中招募了患者，在理解泛癌水平上癌症基因组的复杂性方面做出了巨大贡献。然而，由于这些研究纳入了大量来自欧洲的患者，因此在东亚癌症患者的临床实践中直接实施这些深刻的见解一直是一个挑战。大量研究有力地证明了不同种族人群患者的广泛基因组多样性和临床实用性。因此，最重要的是建立一个癌症基因组集合，专门针对东亚人群，跨越各种不同癌症类型。

为了实现这一目标，研究团队启动了K-MASTER企业，以收集和鉴定韩国晚期实体瘤患者的复杂基因组，他们利用先前建立和验证的临床NGS小组来捕获和检测主要的基因组畸变，包括单核苷酸变异（SNV）、小的插入和删除、拷贝数改变以及癌症相关基因中的选定结构变异。该研究报告了K-MASTER精确肿瘤学计划的第一阶段，重点关注泛癌患者的基因组特征，以确定构成东亚血统癌症患者独特特性的分子特征。

图1：K-MASTER泛癌组的基因组景观

韩国晚期泛癌患者主要癌症驱动因素突变的全面基因组图谱包括24种主要癌症类型，这些患者被诊断患有多种不同的实体瘤，主要包括结直肠癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、肺腺癌和肉瘤。研究中使用了三个基于肿瘤学的测序小组，共检测到156233个非同义突变。通过各种机器学习算法发现这些肿瘤中的一些含有大量串联重复的DNA基序，研究报告了这些癌性肿瘤中微卫星不稳定性的高流行率。患者可能受益于免疫检查点阻断，他们的研究支持常规临床测序以确定免疫疗法的潜在益处的可行性。

为了探索和确定每个肿瘤谱系的病因，团队研究了每种疾病的突变转变、背景和特征。在每种突变类型中的六类碱基取代中，所有肿瘤都表现出在CpG三核苷酸处存在C>T转换，据此推测是通过5-甲基胞嘧啶自发脱氨作用的内源性突变过程的直接结果。此外，研究还确定了肿瘤类型特异性突变特征，评估可能直接影响个体癌症类型背后的致瘤机制的每个基因组改变的重要性并确定了先前已知的关联。与其他肿瘤类型相比，TP53突变在许多不同的肿瘤中相对稀少。总的来说，结果证明了测序面板的临床实用性，可以全面了解每个患者的癌症病因和独特的分子特性。

图2： K-MASTER队列的主要致癌典型通路。

每个癌症谱系都表现出不同的细胞结构和层次，但核心致癌途径的失调是导致恶性转化的主要因素之一。因此，研究团队试图确定细胞信号通路水平的分子改变与不同的肿瘤起源是否有关。根据与主要规范途径相对应的基因组改变的存在与否对单个肿瘤进行一致分层次聚类时，确定具有不同基因组背景的不同簇。通路水平的基因组改变为癌症恶性肿瘤内的功能协同提供了新视角，可能反映了潜在的治疗抵抗或逃避机制。

研究团队构建了一个基于贝叶斯网络的概率模型来探索分子通路内的动态关联，以识别主要癌症驱动通路之间的显著共现和互斥性。构建多个网络后发现TGFb、RAS、PI3K、Hippo和细胞周期与RTK显著共存，突出了单个途径的潜在协同激活。同时还发现了几个相互排斥的组对，特别是在MYC通路中与RTK、TGFb和P53以及NRF2通路中与RTK和细胞周期。这些关联表明，任一途径的激活都足以促进肿瘤增殖，而这两种途径的改变可能会使肿瘤细胞更容易受到不利情况的影响，结果证明了肿瘤恶性和功能相互作用中主要经典途径之间的动态相互作用，建议在临床环境中使用组合策略。

图3：基于种族的泛癌症患者的基因组多样性

识别在特定种族亚群中活跃的分子途径可能有助于探索新的个性化治疗方案，该团队利用TCGA队列，在单个基因组和途径水平上表征和比较主要癌症驱动基因畸变的患病率。来自K-MASTER的患者表现出显著的KRAS突变，但TCGA患者的特征在于BRAF中的反复突变。在个体癌症谱系水平上进行比较时，种族驱动的基因组多样性变得越来越明显。虽然大多数基因组改变表现出相似性，但TP53中的突变在几种病理实体中存在显著差异。TCGACOAD患者的特点是体细胞APC和PIK3CA突变的富集，而K-MASTERCESC患者显示PIK3CA和ATRX的频繁改变，来自TCGA的SKCM患者在主要致癌驱动因素中表现出复发性失调。

在个体癌症谱系和泛癌水平上在TCGA和K-MASTER之间显著不同的所有基本突变，结果发现了25个反复突变的基因表现出显著的差异。MMR编码分子的突变在KMASTER患者中更频繁，表明MMR缺乏相关突变特征占主导地位。在TCGA胆管癌患者中IDH1突变显著富集，而来自K-MASTER的患者大多缺乏此类基因组畸变；相反，它们在TP53和KRAS中表现出高度重复的突变。所有关键的染色质重塑基因，包括IDH1、BAP1和PBRM1，仅在MSK-IMPACT队列中显著富集，这样的结果进一步支持了之前的发现。结果证明了基因组多样性在欧洲和东亚血统人群之间的泛癌和个体癌症谱系水平上的重要性。

图4：基于种族的泛癌症患者治疗景观

肿瘤的分子特征使得针对患者的治疗成为可能，目前已开始采用常规临床测序来选择靶向治疗。基于不同的疾病背景，评估了与TCGA相比的K-MASTER队列的临床相关分子特性。THCA、UCEC、BRCA和SKCM显示出两个队列中最高比例的药物突变，而有限水平可靶向改变的肿瘤包括SARC、KIRC和肝细胞癌（LIHC），这些结果促使探索替代治疗途径。

接下来，研究团队根据临床效用系统地注释每个分子改变，在963个药物基因组关联中，BRAFV600E突变是最普遍的基因组畸变，主要在COAD、SKCM和THCA中观察到，其次是KRASG12D和PIK3CAE545K和H1047R突变。TCGA和K-MASTER之间BRAFV600E突变发生的水平显著差异。根据每位患者独特的分子和组织病理学特性，将患者纳入不同的匹配临床试验，针对各种主要的分子畸变，从受体酪氨酸激酶到免疫检查点分子。结果表明东亚和欧美癌症患者在临床适用性方面存在相当大的差异，并建议应根据患者人群的种族背景谨慎实施分子引导治疗的应用。

研究团队报告了系统性前瞻性测序在描绘和鉴定东亚泛癌患者的主要基因组畸变方面的临床效用和意义，他们对这项涉及全国性、多机构努力的研究证明了指导个体患者进行理想匹配的临床试验的临床可行性，这些试验可能对广泛的不同癌症类型提供最大的治疗效果，他们的结果提供了基于不同祖先群体的个体癌症类型治疗机会的全面概述，尤其是确定了东西方人群在个体基因组事件和途径水平方面存在相当大的差异，具有重大意义。

教授介绍

Yeul HongKim，医学博士，高丽大学医学院肿瘤内科学教授，癌症研究所所长。获得了韩国内科学会的内科学和内科肿瘤学认证。研究方向主要为胃癌、结肠癌和其他胃肠道癌症（包括胰腺癌和胆道癌）的化疗。积极参与使用微阵列、蛋白质组学和 NGS 分析的肺癌和胃肠癌的癌症基因组研究。他是韩国在使用从癌症患者血液中分离的循环肿瘤 DNA 进行液体活检领域的先驱，是亚洲肿瘤学会主席。目前，他是韩国卫生和福利部资助的韩国精准医疗企业的董事。在Nature Genetics、Lancet、Journalof Clinical Oncology、Clinical Cancer Research等同行评审医学期刊发表SCI或SCIE论文176篇。

 

参考文献

Park KH, Choi JY, Lim AR, et al.Genomic landscape and clinical utility of Korean advanced pan-cancer patientsfrom prospective clinical sequencing: K-MASTER program. Cancer Discov,  2021.