Nat Rev丨非整倍性对细胞行为和功能的影响
原创 珍奇 图灵基因 2022-01-17 10:26
收录于话题#前沿分子生物学机制
撰文：珍奇
IF：94.444
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亮点：
本综述首先概述了非整倍性的原因和后果。随后讨论了非整倍性影响基因表达的途径；非整倍性对细胞生理和功能的核型特异性或一般影响；以及与整倍性状态相比，非整倍性对细胞适应性的改变。最后，本文将非整倍性的基本理解与其在致癌和衰老过程中可能的作用联系起来。
非整倍体是一种以染色体拷贝数偏差为特征的基因组交替，它影响生物体从早期发育到衰老的整个过程。在过去的二十年中，分子和细胞水平上的研究对非整倍性的原因和后果获得了更深入的理解。2022年1月5日，发表于《Nature Reviews Molecular Cell Biology》的一篇名为“Effects of aneuploidy on cell behaviour and function”的综述为理解非整倍性的形成机制，及其在基因组进化、人类发病机制和耐药性中的影响提供了基本框架。
1922年，Gunnar Täckholm创造了术语"非整倍性"（aneuploidy），指的是具有染色体不平衡的细胞，其中染色体总数不是基本单倍体数（n）的倍数。20世纪50年代，研究者发现了几种具有明确染色体拷贝数异常的人类综合征。如果一个生物体的所有或大多数细胞都是非整倍体的，则该术语描述了该生物体，例如人类21三体综合征（T21）。下图为非整倍性的研究简史。
形成非整倍体的原因
非整倍体细胞是由整倍体细胞染色体分离错误引起的，包括有丝分裂或减数分裂 II 中重复的姐妹染色单体，及减数分裂 I 中的同源染色体的不均等分离。细胞所具有的改变后代染色体数目的倾向通常称为“染色体不稳定性”（CIN）。为了维持正常的整倍体状态，细胞依靠复杂的纺锤体和复杂的细胞周期控制机制来确保染色体在有丝分裂和减数分裂过程中的高保真传输。最近的研究发现，染色体某些结构成分的改变（如着丝粒DNA 及其结合因子）也可能影响错误分离的可能性。
染色体分离错误的一个主要原因是错误的动粒-微管附着，其中危害最大的是merotelic附着，因为主轴组件检查点 (SAC)无法检测到它们。SAC 是一种关键的细胞周期调节机制，可延迟染色体分离的开始，以响应未连接的着丝粒的存在。中心体过度复制是非整倍体的另一个重要原因，因为它可以导致多极纺锤体形成或增加 merotelic 附着频率，即使当中心体聚集形成双极纺锤体时也是如此。
在全基因组酵母筛选影响染色体分离保真度的基因中，最庞大的一类是参与 DNA 复制和修复的基因，许多在哺乳动物细胞中是保守的。DNA损伤反应 (DDR) 基因的遗传变异也与血细胞中 Y 染色体的镶嵌缺失显着相关，这是人群中 CIN 的一种测量方法。此外，由于线粒体功能障碍引起的氧化还原失衡所导致的氧化应激，以及细胞上的机械应力，都会影响染色体的分离。
非整倍体的核型特异性效应
与基因突变不同，基因突变可以在编码的蛋白质中产生特定且易于识别的变化，但非整倍性影响成百上千个基因的表达和剂量，因此很难将非整倍性的表型效应归因于特定基因的作用。现代基因组和蛋白质组学技术以及使用模式生物在基因表达和细胞变化之间建立明确的因果关系极大地加速了我们对非整倍性后果的理解的最新进展。
早期使用经典 RNA 分析检查非整倍体植物和果蝇中特定基因表达的工作形成了三个概念：（1）直接剂量效应——基因表达的变化与染色体拷贝数的变化成比例； (2) 次要效应（也称为“反式效应”）——继直接剂量效应后的基因表达变化； (3) 剂量补偿——在基因剂量变化的基础上，基因表达的变化程度低于预期。剂量补偿效应会发生在转录组水平、蛋白质最水平及表观遗传水平。
与无压力条件下的整倍体细胞相比，大多数非整倍体核型在不同程度上损害了生长。这种健康受损的机制很复杂，尚未完全了解。然而，当受到压力时，与整倍体细胞相比，一小部分特定于压力条件的非整倍体核型表现出增强的生长，因此具有潜在的适应性。有趣的是，生长速率变化的范围和适应性核型的可能性随着压力的严重程度而增加。数学模型表明，这种趋势是非整倍性对基因表达的广泛影响以及细胞系统的几个基本特征（如稳健性和模块化）的可预测结果。这些基本原理，加上压力导致 CIN 的增加，有助于解释许多观察结果，即在强选择压力下，特定的非整倍体核型超过了以整倍体或异源非整倍体开始的种群。因此，非整倍性是真核细胞中一种容易获得的、影响很大的遗传变化，它可能先于通过突变进行的长期更细微的适应。
非整倍体的一般细胞效应
如果整倍体代表一个平衡良好的基因组，那么不平衡的非整倍体基因组是否存在独立于核型或物种的一般性效应？识别这些微小结果尤其具有挑战性，且相关研究一直存在争议，因为它们可能被核型特异性效应所掩盖，并且由于实验室核型采样的多样性有限而可能存在偏差。在先前的研究中已发现，非整倍性对细胞增殖、基因组稳定性、蛋白质稳态，以及代谢和渗透平衡都会产生影响。尽管许多应激状态归因于非整倍体酵母和动物细胞，但关于它们的普遍性和潜在机制仍有待澄清。进一步理解非整倍体引起的常见缺陷可能会为有效靶向并检测多细胞生物非整倍体细胞（例如转移性癌症中的细胞）提供线索。
癌症中的非整倍体
长期以来，非整倍体一直被视为肿瘤生长的附带现象，其致病影响在很大程度上被忽视了。随着肿瘤核型分析和基因组数据的增加，现在人们认识到癌症的体细胞进化是由非整倍性、CIN、基因突变和组织微环境的复杂相互作用形成的。本文讨论了非整倍性可能导致肿瘤发展的可能方式，其中包括非整倍体相关的杂合性缺失（LOH）、剂量效应直接促进致瘤基因表达、非整倍性作为驱动癌症进化的遗传变异的来源。
肿瘤样本的大规模基因组分析已经开始揭示癌症进化过程中非整倍体相关致癌过程背后的隐藏顺序。全基因组加倍是导致许多癌症出现非整倍性并促进肿瘤内异质性和癌症进展的重要步骤。肿瘤进化早期的 CIN 可以提供异质非整倍体细胞群的间断爆发，然后是最适合的核型的克隆扩增。尽管越来越多的证据表明非整倍性参与了肿瘤发生的许多阶段，但非整倍性本身不足以导致癌症。至于非整倍性如何与某些组织微环境中的突变共同驱动癌症的发生仍然是一个悬而未决的问题。了解这些大大小小的遗传变化之间的协同作用，在转移性癌症适应新的组织微环境或逃避药物或免疫疗法的过程，可能将会有助于开发更有效的用于癌症预防和治疗的方法。
非整倍体和衰老
衰老是许多疾病的主要风险因素，如神经退行性疾病和癌症。基因组不稳定性是衰老的标志，也是已知的癌症原因。人类 X 染色体或人类 Y 染色体的低水平丢失在淋巴细胞的常规细胞遗传学分析中很常见，并且随着年龄的增长而增加。反之，非整倍性也会直接导致衰老表型。
过去 15 年的研究揭示了非整倍性如何通过改变染色体尺度上基因拷贝数的化学计量来影响细胞行为和生理学。非整倍性研究已进入一个新时代，丰富的基因组、分子和细胞工具为研究细胞如何协调大规模染色体变化以影响单细胞真核生物和癌症的进化动力学以及非整倍性如何导致人类疾病和衰老打开了大门。对该主题的基本见解将对许多生物工程应用（例如废物降解微生物的开发）和生物医学应用具有重要价值。
教授介绍：
Rong Li，新加坡国立大学机械生物学研究所主任及特聘教授。其实验室主要着重两个研究方向：细胞和组织老化，细胞和有机体适应。关于衰老的研究重点是了解衰老过程中关键细胞成分的动态变化，以及这些变化如何改变细胞和组织的机械功能。研究成果将应用于开发延长健康衰老以及修复和再生恶化功能的新方法。适应性研究旨在了解急性或慢性压力下细胞和组织的遗传和表观遗传决定因素的动态，这些决定因素可能会导致适应性行为。该领域发现的一个潜在应用是预防与慢性炎症性疾病相关的癌症。
参考文献：
Li, R., Zhu, J. Effects of aneuploidy on cell behaviour and function. NatRev Mol Cell Biol (2022). https://doi.org/10.1038/s41580-021-00436-9