胰腺导管腺癌（PDA）是人类最致命的恶性肿瘤之一，其特点是具有广泛而复杂的肿瘤微环境，使得免疫治疗对PDA疗效不佳。
来自美国的研究团队通过多种技术相结合（质谱流式细胞技术CyTOF、单细胞转录组测序技术以及多重免疫组化技术），绘制了迄今为止最强大和最详细的胰腺癌免疫图谱，提供了PDA免疫景观的多模式特征，为未来的功能研究提供宝贵资源。相关研究结果已发表在《Nature cancer》杂志。
“胰腺癌只是对免疫疗法不敏感，我们这些领域的人正在试图理清是为什么，是什么让这种癌症如此不同。一直以来我们甚至缺乏对患者之间免疫反应的多样性和个体差异的基本了解。”
——共同通讯作者 Marina Pasca di Magliano
迄今为止最强大和最详细的胰腺癌免疫图谱
研究人员通过通过多种互补技术（质谱流式细胞技术CyTOF、单细胞转录组测序技术以及多重免疫组化技术），针对手术、细针活检样本以及匹配的患者血液，阐明了PDA中的免疫景观。
CyTOF和mfIHC的图谱显示在人类胰腺癌中存在异质性免疫浸润：相邻/正常胰腺组织中富含大量非免疫细胞，而肿瘤样品中浸润大量的免疫细胞，包括髓样细胞，B细胞，自然杀伤（NK）细胞，CD4+ T细胞，Treg细胞和CD8+ T细胞；髓系细胞表达与CD8+ T细胞表达呈负相关。
scRNA-seq显示PDA组织中免疫检查点的异质表达：胰腺肿瘤样本中T细胞和NK细胞高表达多个免疫检查点基因，而髓样细胞中则高表达其相关配体；每个患者肿瘤样本中免疫检查点表达差异明显，且根据免疫检查点表达聚类不能将同一疾病阶段样本聚在一起，此外患者肿瘤与血液T细胞之间各个检查点的基因表达没有明确的整体相关；与相邻/正常组织CD8+T细胞相比，PDA肿瘤样本中与细胞毒性，趋化因子信号转导，T细胞受体信号转导和抗原加工有关途径基因高表达。
scRNA-seq显示，PDA患者的CD8+ Tex细胞表型是由免疫检查点TIGIT定义的：与邻近/正常组织中的CD8+ T细胞相比，PDA中Tex细胞和记忆T细胞相对增加，而Teff细胞水平却下降，肿瘤浸润CD8+ T细胞中差异表达过高的唯一免疫检查点受体是TIGIT。
胰腺组织的scRNA-seq显示，TIGIT在PDA患者NK细胞中表达差异，是Treg细胞的定义标记。
scRNA-seq显示了不同的髓样和树突细胞亚群，髓样和树突状细胞是人类PDA免疫检查点配体的重要来源。
研究人员基于已知配体-受体相互作用进行了相互作用预测，并观察到与CD4、CD8以及NK细胞相关联的巨噬细胞，粒细胞，树突状细胞，内皮细胞和上皮细胞中观察到上调的配体，研究发现了免疫抑制相互作用。预测PDA患者的配体-受体图谱显示骨髓和非免疫细胞类型是免疫检查点配体的来源。
研究人员对人胰腺组织和PBMCs中免疫检查点表达的CyTOF和免疫荧光蛋白进行验证，发现TIGIT蛋白在T细胞和NK细胞上表达升高，且在肿瘤中的表达与其在匹配血液中的表达相关。
研究数据
所有mass cytometry数据均已存储在FlowRepository中。所有组织（肿瘤和相邻/正常）的FCS文件已上传到FlowRepository实验FR-FCM-Z2S4，PBMC文件已上传到FlowRepository实验FR-FCM-Z2S3（https://flowrepository.org/id/FR-FCM-Z2S4, https://flowrepository.org/id/FR-FCM-Z2S3）。
带有临床元数据的scRNA-seq数据可从dbGaP数据库中获得，数据编号：phs002071.v1.p1；去识别化的scRNA-seq数据可从GEO数据库中获得，数据编号为GSE155698。
参考文献
Steele, N.G., Carpenter, E.S., Kemp, S.B. et al. Multimodal mapping of the tumor and peripheral blood immune landscape in human pancreatic cancer. Nat Cancer (2020). https://doi.org/10.1038/s43018-020-00121-4
引用
Michigan Medicine - University of Michigan. "New map of the immune landscape in pancreatic cancer could guide immunotherapy." ScienceDaily. ScienceDaily, 26 October 2020.
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