《列奥纳多》讲述的是充满传奇色彩的达·芬奇一生的起起落落，但却只是用“列奥纳多”这个相对普通的名字作为剧名。导演在采访中所说，尽管达·芬奇生活的年代距离今天有几百年了，这部剧集的内核却是非常现代的——编剧把重心放在了主人公如何追求内心梦想，如何摆脱童年阴影，学会爱与被爱这一条主线上。
一、惊世之才
达·芬奇的杰出才能在许多影视作品中都有体现。他是世界闻名画作《蒙娜丽莎》、《最后的晚餐》等作品的创作者，除此之外，他还是充满奇思妙想的发明家。
马斯洛认为，自我实现者的创造性首先强调的是人格，而不是成就，因为这些成就是人格的附产品，是从属于人格的。列奥纳多的才能来源于他的人格特质——好奇、敏锐、忘我。大自然的一切都让列奥纳多得到审美的启迪，鸟儿在空中飞翔的轨迹还有奔马优美有力的姿态都让他记忆犹新。列奥纳多的能力在青年时期就体现了出来，他师从的大师看到他的素描后便决定让他成为第一学徒。
列奥纳多时常在自己的笔记本上记录自己的新想法，内容涵盖解剖学、工程图纸还有他的新设计。朋友打开这个本子后非常惊讶，好奇达芬奇为什么要做这些记录。达芬奇回答，自己只是想要了解各种事物的原理。
他的长期积累帮助他解决了不少危机。他运用杠杆原理帮师从的大师完成教堂修筑的任务，他通过长期配置颜料了解到的药理救治了被下毒的公爵。
列奥纳多认为自己的身份是艺术家，但他的好奇心使他在不同领域都颇有成就。他的热情一面大网，囊括着世间万物的真相。
二、被诅咒的灵魂
“他们说得对，你被诅咒了。”达芬奇的亲生父亲对他说。
作为一个因为意外降生到世上的私生子，达芬奇从小被送到老人家里养大，对于当公证员的父亲来说，这个孩子是一生的污点，所以他很快抛开过去，拥有了新的爱妻与孩子。
父亲愿意为他的绘画事业出资，但是相当在意列奥纳多是否把这笔钱顺利赚回来。每当列奥纳多的作品没有让客户满意时，父亲就会暴跳如雷——因为他的投资白费了。
卡特琳娜是列奥纳多的一位模特之一，她注意到这个年轻人总是离群索居，说话方式有些奇怪，便对这个人有了好奇心。令她疑惑的是，列奥纳多似乎不愿意和她有肢体接触，这在卡特琳娜见过的男人中是从来没有出现过的。她后来知道了列奥纳多的秘密，他似乎对男人更加偏爱，于是选择成为他的朋友。
卡特琳娜个性敏感、热情又自尊心强，她时不时会抱怨列奥纳多心里只放得下艺术，没有他人。但她也逐渐理解了列奥纳多几近崩溃的内心，他问卡特琳娜：“要是我当不了艺术家，我又能是谁？”他们不断争吵、绝交，又不断写信和解，互相到彼此的城市拜访，永远支持着对方。
也许是上天注定给天才一些磨难，列奥纳多的绘画事业起步很不顺利。他的原则是只画真相，有的客户却因此拒绝为他的画作支付酬劳。
他画中即将出嫁的贵族女子眼中是幽怨的，因为在画肖像的过程中，他了解到她并不愿意嫁给不爱的人，她无法反抗家族嫁给自己真正所爱的人，于是列奥纳多在她的肖像上添加了她爱的男子的家族徽章上的植物；他的作品成为当今世界的传世之作，但委托的客户却不喜欢，拒绝支付任何酬劳。
列奥纳多时不时面临严重的财务危机，他很难向父亲开口要钱，于是被迫选择了向显赫家族自荐，也因此卷入了残酷的政治阴谋中。
三、救赎
“我们这些小时候没有得到爱的人，会一辈子寻找被爱的感觉。”得知列奥纳多父亲刚刚逝世的消息，本来作为竞争者的米开朗琪罗放下敌意，告诉列奥纳多，自己心目中，达·芬奇是这个时代无法超越的。
失去父亲后，列奥纳多在一段时间内陷入了精神危机。他十分感叹生命短暂，怀疑世间是否有永恒之物。
“也许，对于世界上的凡人来说，走向永恒的方法是爱。”有着神秘微笑的朋友夫人蒙娜丽莎的一句话点醒了困顿中的艺术家。
回想起一生中和自己有交集的人，列奥纳多发现自己和自己有着最深刻羁绊的，不过是几个人。
像精灵一般跃入自己生活的卡特琳娜永远相信自己。她无数次施以援手，帮助不善言辞的列奥纳多争取机会，让别人发现他画笔下的奇迹。或许是因为两个人都个性高傲，他们也曾互相指责，但最后总会和好如初。卡特琳娜和列奥纳多的关系是一种柏拉图式的感情，两人始终愿意彼此支持，即使有了恋人也相互交换心事。于是，列奥纳多甘愿冒着生命危险也要设下最后的局来保护卡特琳娜和她的儿子的安全。
两位学徒不仅仅是他的工作助手，也为四面受敌的他带来了莫大的支持。他们在面对别人诋毁自己的老师时，和对方大打出手——列奥纳多没有想到自己的助手会对捍卫自己的荣耀如此看重。
在米兰遇见的小公爵是一个刚满十三岁的孩子，也是这座城市未来的领导者。小公爵爱艺术、孤独又充满好奇心，达芬奇和他一见如故。他看到了自己童年的影子，孤苦无依，没有同伴。他愿意成为孩子的老师，带他到森林中作画，可惜小公爵后来被歹人毒死，达芬奇永远失去了一位挚友。
他曾经的信念是艺术高于一切，但生命中出现的人让他明了身边之人的珍贵。在走上绞刑架时，他心里丝毫没有恐惧，因为如果世人认为卡特琳娜是被自己所杀，真正的卡特琳娜和她的孩子就会永远在世界上的一个角落安全活下去了。
不过，睿智的执政官发现了列奥纳多证言中不合常理的地方，他笃信列奥纳多绝不会杀害自己爱的卡特琳娜，眼前的线索其实是假象，于是用一封宣称是背后隐情的空白信纸在绞刑架前救下了他。
卡特琳娜、列奥纳多还有他的学徒历经磨难终于见面，为了安全，列奥纳多知道自己和卡特琳娜需要永远分别。
卡特琳娜转身告别了和她有着半生羁绊的列奥纳多，从此隐性埋名生活，而他选择用后半生完成蒙娜丽莎的肖像，履行对卡特琳娜的誓言，创造可以永远存留世间的杰作，让自己的灵魂因完成自己本身的使命终究得到救赎。