2022-04-23

Nat Comm | 抗炎药物增强膀胱癌化学免疫治疗反应机理

图灵基因 图灵基因 2022-04-23 07:03

收录于合集#前沿分子生物学机制

Cedars-Sinai研究人员领导的一项概念验证研究表明，在免疫治疗和标准化疗药物中添加抗炎药物可能会长期抑制侵袭性膀胱肿瘤的生长。他们在实验室小鼠身上的发现（“Cell death-induced immunogenicity enhances chemoimmunotherapeutic response by converting immune-excluded into T-cell inflamed bladder tumors”），发表在《Nature Communications》上。

“化学免疫疗法最近未能在晚期膀胱癌患者中显示出显著的临床益处；这种次优反应背后的机制仍然难以捉摸。迄今为止，大多数研究都集中在使它们‘被免疫排斥’的肿瘤内在特性上。”

“在这里，我们探索了另一种药物诱导的机制，该机制通过阻断免疫原性细胞死亡的发生来阻碍治疗反应。使用两种免疫排斥的肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）同基因小鼠模型，我们发现基于铂的化学疗法减少了CD8+ T细胞肿瘤浸润并限制了它们的抗肿瘤活性，尽管表达了激活标志物IFNγ和颗粒酶B。”

“从机制上讲，化疗会诱导垂死的癌细胞释放前列腺素E2（PGE2），这是一种抑制性损伤相关分子模式（iDAMP），会阻碍树突状细胞的成熟。在药物阻断PGE2释放后，CD8+ T细胞具有杀瘤作用，并呈现上皮内浸润（或炎症）模式。这种‘iDAMP阻断’方法与化疗协同作用，使膀胱肿瘤对抗PD1免疫检查点抑制剂治疗敏感。”

“这些发现为在未来的临床试验中评估这种药物组合提供了令人信服的理由。”

该研究的通讯作者、Cedars Sinai科学家Keith Syson Chan博士领导的团队之前的工作发现，化疗药物吉西他滨和顺铂的联合使用无法激活患者自身对癌症的免疫反应。他们还发现，化疗会促使抑制性信号（BRAK）或制动的大量释放，该信号通过抵消“开始”信号来抑制免疫反应。

当研究人员将抗炎药塞来昔布添加到吉西他滨中以解除制动时，他们能够将平衡转向“开始”信号，从而改善实验室小鼠的免疫反应。

在这些发现的基础上，研究人员发现了一种可能驱动化疗免疫抑制作用的机制，并确定了如何抵消它，从而激活更持久的免疫反应。

“这些结果意义重大，因为塞来昔布等抗炎药物、化疗和免疫治疗的新型药物组合可能会增加肌肉浸润性膀胱癌患者的化学免疫治疗反应。”Cedars Sinai cancer的项目科学家、该研究的第一位合著者Fotis Nikolo博士说，“我们也希望，我们的发现将与其他癌症类型相关。”

据泌尿外科护理基金会称，肌肉浸润性膀胱癌具有侵袭性，更有可能扩散到身体的其他部位。每年，美国有超过8.3万例新的膀胱癌确诊病例。大约四分之一的新确诊患者属于肌肉浸润型。

自20世纪40年代以来，杀死癌细胞的主要治疗方法是使用直接杀死细胞的化疗药物。但目前的许多药物都未能诱导最有效的细胞死亡形式，即免疫原性细胞死亡，这种细胞死亡可以激活一种蛋白质的释放，从而指示患者自身的免疫细胞杀死入侵的癌细胞。

这种“开始”信号会促使称为树突状细胞的免疫细胞激活T细胞以根除肿瘤。相反，目前大多数针对胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌和卵巢癌的化学疗法不仅没有免疫原性，而且会抑制免疫系统。

近年来，免疫治疗药物被添加到癌症治疗方案中，以帮助患者自身的免疫细胞攻击癌症，但反应率较低。Nikolo说，目前，大约70%到80%的服用免疫治疗药物的患者对这些药物没有反应。

研究人员认为，他们可能已经发现了为什么化学疗法和免疫疗法的结合经常失败。在他们目前的研究中，研究人员发现化疗诱导前列腺素E2的显著释放，这是一种与炎症和癌症相关的生物活性脂质。研究合著者Kazukuni Hayashi博士解释说，前列腺素E2被称为抑制性损伤相关分子模式（iDAMP），可阻止树突状细胞成熟和对抗癌症。

为了抵消这种影响，研究人员在化学免疫疗法中添加了药物塞来昔布。Hayashi解释说，这种抗炎药物的作用靶点是COX-2蛋白，它可以促进前列腺素E2的释放。这种药物组合允许杀伤性T细胞浸润肿瘤核心并杀死肿瘤细胞。

“塞来昔布的加入不仅对化疗有效，而且还能使膀胱肿瘤对化学免疫疗法敏感，提供持久的反应。”Hayashi指出。

接下来，研究人员计划与Cedars Sinai Cancer和Mount Sinai clinical的同事（包括研究结肠癌和胰腺癌新疗法的同事）合作，在随机、安慰剂对照的人体试验中测试新疗法的疗效。