Metallothionein-1 as a biomarker of altered redox metabolism in hepatocellular carcinoma cells ex...

本文选自mol cancer，DOI 10.1186/s12943-016-0526-2，老文章了，一起看看都干了什么幺蛾子东西。这篇文章还真是精简啊，全文没有几个图。

摘要：索拉非尼（Sorafenib）是一种对各种实体肿瘤有活性的激酶抑制剂，在一些癌细胞中诱导氧化应激和铁死亡（一种新的氧化坏死形式）。临床应用的生物标志物反映索拉非尼对癌细胞氧化还原代谢的影响尚缺乏。方法：采用基因表达微阵列、实时PCR、免疫印迹、蛋白特异性ELISA和编码荧光素酶的基因报告体，研究一组癌细胞对索拉非尼的反应。我们还使用了从手术肝细胞癌（HCC）标本和接受索拉非尼治疗的HCC患者血清样本中制备的肿瘤外泌体。结果：我们观察到金属硫蛋白-1（MT1）家族基因在索拉非尼作用下的肝癌细胞株Huh7中被诱导。索拉非尼增加了一组人类癌细胞中mt1gmrna的表达，这一作用在其他8种临床认可的激酶抑制剂中没有观察到。我们确定了MT1G启动子的最小区域，该区域使索拉非尼诱导到含有抗氧化反应元件（ARE）的133碱基对区域，并显示了转录因子NRF2（核因子红细胞2相关因子2）的重要作用。我们通过分析五种肿瘤组织中MT1G的调节来检验我们的发现的临床相关性。最后，我们发现一些接受索拉非尼治疗的肝癌患者血清中MT1蛋白水平升高，并发现与总生存率降低有关。结论：MT1是研究索拉非尼对癌细胞氧化还原代谢影响的生物标志物。

已知索拉菲尼引起的细胞死亡是铁死亡，但是氧化还原的应激改变（铁死亡诱导）又可以促进MT1的释放从而介导对抗铁死亡后者索拉菲尼的抗性，并且这种诱导与预后相关。

既然知道逻辑关系了，那一步步来吧，索拉菲尼和MT1,把HCC暴露与索拉非尼，有35个基因上调，MT家族上调的也挺多，在不同的细胞系也验证了这个水平，发现在肝癌细胞系明显升高，但是在肝细胞中没有差异，这种与有多MT1的升高只有在索拉菲尼可以，其他小分子抑制剂都不行。

索拉菲尼是引起铁死亡，用抗氧化看看情况吧。用NAC效果显著，

既然引起MT1G升高，那么对启动子有什么影响，作者找到了MT11G的启动子NRF,并且在133这一段有ARE的结合，加入NAC抑制NRF额表达，抑制NRF亦可以MT1G的表达。

接下来就看看MT1G对索拉菲尼的作用了。可见敲了MT1G后，没有发现什么太多变化啊。MT1G没有调节肿瘤细胞的增殖和迁移并且没有增加或者减轻索拉菲尼诱导的铁死亡。

接着作向临床MT1G能否预测肿瘤对索拉菲尼的敏感性的问题。先取了5个患者的肿瘤组织制成小片然后用索拉菲尼诱导，发现MT1升高。在接受索拉菲尼治疗的患者中血里的也升高了。作者进一步检测了不同血药浓度干预是否影响了MT，结果并没有发现差异。在对55例患者的生存进行分析后发现，在这种治疗前MT1/治疗后MT1的水平上，越低发现有利于生存，也就是说化疗后MT1升高的越明显对生存越有益，可以作为一种化疗疗效的指标。

好了，文章分享结束，这么简单的图，居然可以发MOL CANCER,我服了，可能我的水平确实很低，欢迎批评、指正。