2022-12-08

Nature | 免疫治疗如何避免心肌炎

原创 图灵基因 图灵基因 2022-12-08 16:01 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

心肌炎——心肌炎症——是免疫检查点抑制剂（ICI）癌症免疫治疗的一种罕见但可能致命的并发症。Vanderbilt-Ingram癌症中心的研究人员现在发现，这种严重不良事件的机制与T细胞识别心脏抗原α-肌球蛋白有关。该团队认为，他们在小鼠身上进行的实验，以及使用ICI相关心肌炎（ICI-MC）患者的血细胞进行的研究结果，可以帮助科学家识别生物标志物，从而识别出有风险的患者，并制定出使他们能够耐受免疫治疗的策略。

由Vanderbilt-Ingram癌症中心癌症研究副教授Justin Balko, PharmD博士领导的研究人员在《Nature》杂志上发表了一篇题为“T cells specific for α-myosin drive immunotherapy-related myocarditis”的论文，描述了这项研究。在他们的报告中，该团队得出结论，将α-肌球蛋白鉴定为自身抗原可能“……指导生物标志物的识别，以预测哪些患者患心肌炎的风险更高，例如监测外周α-肌球蛋白反应性T细胞，或识别预先存在的自身抗体。”

“尽管免疫检查点抑制剂疗法改变了癌症治疗和预后的前景，但并非所有患者都有反应，许多患者都出现了免疫相关不良事件（irAEs），尤其是当ICI联合使用时。”作者指出。尽管与ICI相关的心肌炎很罕见——只有不到1%的接受免疫治疗的患者受到影响——但其死亡率接近50%。研究人员继续说道：“免疫相关不良事件，特别是心肌炎等严重毒性，是免疫检查点抑制剂（ICI）在抗癌治疗中的应用面临的主要挑战。”

临床医生还不清楚为什么免疫疗法相关的心肌炎会发生在某些患者身上。尽管早期使用类固醇治疗可以提高生存机会，但迫切需要更有效的治疗方法。科学家们写道：“……预防、诊断和治疗irAEs是迫切的临床挑战。目前，临床可操作的反应和毒性生物标志物有限，irAEs的机制基础也不明确。”

2016年，Balko小组首次描述了两名接受免疫治疗的黑色素瘤患者，他们患上了心肌炎，研究人员进行了一些早期研究，将心脏中的T细胞活性与病情联系起来。“随后，我们与休斯顿安德森癌症中心的诺贝尔奖得主James P. Allison博士合作，帮助描述了一种小鼠模型，该模型似乎复制了我们在患者身上观察到的情况。”Balko指出，“使用同样的模型，我们与范德堡大学的肿瘤学家Douglas Johnson医学博士，共同通讯作者、加州大学旧金山分校的Javid Moslehi医学博士一起，能够精确定位其发生的机制——重要的是，将其转化应用于患者。这一发现代表着使这些通常有效的疗法在患者身上更安全的下一个重要步骤。”

在最新报道的研究中，在最新报道的研究中，研究小组从三名接受免疫检查点抑制剂治疗后患有严重心肌炎的患者中获取了心脏样本和外周血。研究小组在小鼠模型中复制免疫治疗相关的心肌炎后，对这些样本进行了分析。“Pdcd1–/–Ctla4+/–小鼠重现了ICI-MC的临床病理特征，包括心肌T细胞浸润。”他们解释道。

研究人员在小鼠模型中对心肌炎期间侵入心脏的单个T细胞进行测序，以重建其受体。然后对这些T细胞受体（TCR）进行多肽筛选以确定特异性。作者解释说：“我们在小鼠模型中表明，心肌炎的特征是具有高度克隆TCR的细胞毒性CD8+T细胞，而CD8+细胞是心肌炎发展所必需的。来自独立小鼠的三个最克隆的TCR识别出α-肌球蛋白表位。”当研究人员分析人体样本时，他们发现这三名患者也有对α-肌球蛋白反应的T细胞，这种蛋白只在心脏和骨骼肌中表达。“我们建立CD8+ T细胞作为疾病的必要条件，并确定α-肌球蛋白作为心肌炎中最丰富的TCR的同源抗原。”该团队说，“此外，我们将这些发现扩展到人类疾病，并表明ICI-MC患者的炎症心肌和骨骼肌中存在α-肌球蛋白扩增的TCR。”

“将我们的发现从小鼠模型扩展到人类患者是我们工作的关键部分。”第一作者Margaret Axelrod博士评论道，她是Vanderbilt医学科学家培训项目的学生，在Balko实验室完成了博士学位。“这些结果表明，建立一个小鼠模型是非常有用的，在那里你可以进行初步发现，并利用它来了解人类疾病。我们的数据表明，在免疫治疗相关心肌炎患者中，α-肌球蛋白是一种与疾病相关的自身抗原。我们希望对这种致命并发症的机制理解可以为使免疫治疗对患者更安全铺平道路。”

科学家称，这项研究首次确定了α-肌球蛋白在免疫检查点抑制剂引起的心脏并发症机制中的作用，也是最早确定人类免疫治疗毒性候选自身抗原的研究之一。“这些研究强调了细胞毒性CD8+T细胞的关键作用，确定了ICI-MC中的候选自身抗原，并对ICI毒性的发病机制产生了新的见解……对最相关疾病抗原的了解可能有助于在不影响抗肿瘤疗效的情况下使用抗原导向方法抑制炎症，如耐药疫苗。”

Balko补充道，“虽然自反应T细胞被认为是免疫疗法许多毒性的机制，但追踪病情到特定的T细胞受体（通常每个患者都是独特的）和抗原来源（从人体中数以万计到数以十万计的潜在抗原中提取）是一项艰巨的任务。”