2022-03-30

Nat Comm | 靶向BAX和BCL-XL克服癌症的抗凋亡能力

原创 图灵基因 图灵基因 2022-03-30 07:03

收录于话题#前沿分子生物学机制

在一项新的小鼠研究中，阿尔伯特·爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）的科学家们开发了一种新的策略来克服耐药性癌症。他们的发现提供了对凋亡抵抗机制的见解，以及一种可能有助于克服癌症中凋亡抵抗的潜在新治疗策略。

他们的研究结果发表在《Nature Communications》杂志上的一篇题为“Co-targeting of BAX and BCL-XL proteins broadly overcomes resistance to apoptosis in cancer”的文章中。

研究人员写道：“BCL-2家族相互作用网络的去调控确保了癌症对细胞凋亡的抵抗力，是当前治疗的一个重大挑战。癌细胞通常通过上调BCL-2抗凋亡蛋白来逃避凋亡；然而，耐药性更强的癌症也会下调或灭活促凋亡蛋白以抑制细胞凋亡。”

“在这里，我们发现，多种实体和血液系统恶性肿瘤中的细胞凋亡抗性是由BCL-XL的过度表达和未引发的凋亡状态介导的，从而限制了促凋亡BAX的直接和间接激活机制。”

研究人员使用了一种两种药物的组合，该组合对尽管暴露于不同类型的化疗中仍能抵抗细胞凋亡的人类癌症细胞系起作用，也对植入小鼠体内的抗凋亡人类肿瘤起作用。

“近年来，针对癌症特定基因脆弱性的靶向疗法极大地改善了治疗，但并不是每个人都从中受益。”Einstein生物化学和医学教授Evripidis Gavathiotis博士说，他是NCI指定的Albert Einstein癌症中心癌症治疗项目的联合负责人，以及该论文的通讯作者。“我们需要新的、广泛有效的治疗方法，可以攻击一系列癌症，同时比目前的治疗方法产生更少的副作用，我们希望我们的新治疗策略将被证明是一个可行的选择。”

2012年，Gavathiotis发现了第一个能够直接激活BAX的人造小分子。在他们的新研究中，他和他的团队评估了BTSA1.2（他们的第三代BAX激活剂）是否能有效对抗46种不同的人类血液和实体肿瘤细胞系。

BTSA1.2在对抗几种实体瘤细胞系时表现不佳。问题是：尽管BTSA1.2增加了实体肿瘤细胞中活性促凋亡BAX的水平，但一种称为BCL-XL的抗凋亡蛋白正在中和BAX。然后，研究人员设计了一种杀死抗凋亡癌细胞的新策略：将增强BAX的BTSA1.2与Navitoclax联合使用，Navitoclax是一种抑制BCL-XL的研究性促凋亡癌症药物。

BTSA1.2和Navitoclax的组合被证明是有效的。研究人员观察到，单独使用每种药物在抑制肿瘤生长方面的效果有限，但将它们联合使用可以抑制肿瘤生长。

“同样重要的是，接受两种药物联合治疗的小鼠对它的耐受性非常好。”Gavathiotis指出，“此外，对接受治疗的小鼠的分析表明，健康细胞不受两种药物组合的影响，这可能使其比标准化疗更安全，因为标准化疗对所有分裂细胞都有毒性，包括癌细胞和正常细胞。”