大家好，本周给大家分享的是一篇2021年9月7日发表在Nature Genetics关于利用全基因组关联分析鉴定阿尔茨海默病新风险位点的文章。
文章题目： A genome-wide association study with 1,126,563 individuals identifies new risk loci for Alzheimer’s disease (112万多人全基因组关联分析研究揭示阿尔茨海默病新的风险位点)
期刊： Nature Genetics
影响因子：2020_IF = 38.33; 中科大类: 生物 1区; 中科小类: 遗传学 1区; JCR分区: Q1
发文单位：荷兰阿姆斯特丹神经科学神经基因组学和认知研究中心及复杂性状遗传学系、挪威奥斯陆大学等55家研究单位。
文章作者：荷兰阿姆斯特丹神经科学神经基因组学和认知研究中心及复杂性状遗传学系的Douglas P. Wightman为第一作者，Danielle Posthuma 为通讯作者。
背景：阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease；AD）是一种常发生于老年前期和老年的中枢神经退行性病变，病因主要与遗传和环境因素相关。患者存在进行性认知功能障碍和行为损害。电视剧《都挺好》，剧中人物苏大强晚年得的就是这种病。
摘要：晚发性阿尔茨海默病（LOAD）是一种常见的与年龄相关的多基因疾病，占痴呆症病例的50-70%。目前，只有一小部分阿尔茨海默病的遗传变异被确认。本研究通过增加分析样本量识别到七个以前未被鉴定的导致阿尔茨海默病的遗传位点。这项研究强调了与晚发性阿尔茨海默病相关的小神经胶质细胞、免疫细胞和蛋白质分解代谢，同时确定和优先考虑了先前未确定的潜在致病基因。作者希望这些结果可以被纳入阿尔茨海默病的大型meta分析中，以进一步确定导致阿尔茨海默病的遗传变异。
主要结果：
1、作者对来自13个队列，包括1126563个个体的数据进行Meta分析。Meta分析发现3915个显著性变异位点（P<5×10−8），有38个为独立的变异位点（表1和图1）。在这38个位点中，包括7个在之前的晚发性阿尔茨海默病GWAS分析中没有被鉴定出来，和5个位点（AGRN，TNIP1，HAVCR2，NTN5，LILRB2）没有与任何形式的痴呆症有关。
2、对组织类型、细胞类型和基因集富集分析发现，当排除较大的APOE区域后，条件基因集分析确定了与星形胶质细胞激活、免疫细胞募集、淀粉样斑块分解代谢与神经原纤维缠结相关的四个独立基因集。当去除APOE区域后再次分析，与神经胶质细胞相关的基因集仍然显著，但未被确定为独立基因集，这表明除了另一个显著的独立基因集外，APOE区域也可以解释这种关联。
3、作者进行了功能分析（共定位和精细定位），进一步剖析基因组风险位点，以确定潜在的疾病驱动因素。根据来自大脑和免疫组织/细胞的位置和表达数量性状基因座（eQTL）信息，将变异位点功能定位到基因，确定了989个基因，这些基因定位到38个基因组风险位点中的一个。同时作者对9个基因（TNIP1、MADD、APH1B、GRN、AC004687.2、ACE、NTN5、CD33和CASS4）进行了19次成功的共定位，并对这些基因座中的基因进行了优先排序。发现了一些以前未确认的基因座有趣的现象，比如locus 7的lead变异（rs871269；P=1.37×10−9、 次要等位基因频率（MAF）=0.34）位于TNIP1的一个内含子中，TNIP1有助于炎症中细胞因子的过度反应，并且先前已在自身免疫的GWAS中被鉴定。
表1. 从90338例病例和1036225例对照组中确定的38个基因组风险位点。
图1. Meta分析结果的曼哈顿图突出了38个位点，包括7个以前未确定的区域。仅显示P<0.0005的变异。红线代表全基因组阈值（5×10−8)。以前未识别的基因座以绿色突出显示，并由指定的基因名表示。
通过基因集分析、组织和单细胞特异性分析、共定位和精细定位，本研究强调了将遗传变异与晚发性阿尔茨海默病病理学联系起来的其他生物学途径。文中对先前未被确认的七个基因座进行了功能注释和精细定位，缩小候选致病基因的范围，对理解晚发性阿尔茨海默病的致病机制有很大的帮助。
文中所有图片均来自A genome-wide association study with 1,126,563 individuals identifies new risk loci for Alzheimer’s disease
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文章链接地址：https://www.nature.com/articles/s41588-021-00921-z
参考文献：
Wightman, D.P., Jansen, I.E., Savage, J.E. et al. A genome-wide association study with 1,126,563 individuals identifies new risk loci for Alzheimer’s disease. Nat Genet 53, 1276–1282 (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00921-z