Nature子刊 |肠道宏病毒组揭示百岁老人长寿秘诀

发表期刊：nature microbiology

发表时间：2023

影响因子：28.3

DOI: 10.1038/s41564-023-01370-6

研究背景

        衰老是一种不可逆转的自然过程，随着年龄的增长，机体诸多方面出现功能性下降，与衰老相关的疾病，例如心血管疾病、退行性神经疾病、阿尔茨海默病、帕金森病等的患病风险逐渐增加。大多数研究表明，可通过药物治疗、干细胞治疗、抗氧化和抗炎治疗以及激素替代治疗等）进而减少衰老相关疾病的发生和发展，促进健康和长寿。

        最新研究表明，不同的肠道微生物群生态学可能与衰老相关疾病的预防有关，因为它提供了系统免疫功能和抵抗感染的能力。然而，关于不同生命阶段微生物群落的病毒成分仍未被探索。基于该研究问题，来自麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的Ramnik J. Xavier教授、SimonRasmussen教授联合Damian R. Plichta教授近期发表在《nature microbiology》上的文章“Centenarians have a diverse gut virome with the potential to modulate metabolism and promote healthy lifespan”，重点探索了百岁老人的肠道宏病毒组。

研究方法

        本研究基于先前已经发表的来自日本和撒丁岛的195个人的宏基因组（分别发表于“Nature”和“mSystems”，发表时间为2021年和2019年）来描述百岁老人肠道病毒组的特征，并采用宏基因组装箱（VAMB），噬菌体宏基因组装箱（PHAMB）以及在细菌宏基因组组装基因组（MAGs）中的原病毒检索流程来表征百岁老人的肠道病毒组，并与年轻人（>18岁）和老年人（>60岁）的肠道宏病毒组做了比较。

图1 百岁老人微生物群中的细菌和病毒组关联分析

主要结果

1、百岁老人的肠道宏病毒组更加多样化和丰富

        为了描述百岁老人、年轻人以及老年人的病毒组结构，本研究计算并分析了病毒操作分类操作单元（vOTU）的丰度谱。主坐标分析（PCoA）揭示了个体肠道病毒群在年龄梯度上的分离（图2b）。alpha多样性指标也显示出与年轻人和老年人相比，百岁老人的病毒组更加多样化和丰富（图2c，d）。

图2 与年轻人和老年人相比，百岁老人的病毒组更加多样化和丰富

        研究进一步评估了新型病毒种群对百岁老人微生物组的影响。结果表明新型vOTU分别占百岁老人、老年人和年轻人中病毒体丰度的30%、20%和12%（图2e）。此外核心病毒只占据百岁老人病毒组很小的一部分（图2f），在百岁老人病毒组中鉴定到的483个vOTU，一半以上（257/483）对应于新型vOTU。因此，百岁老人的病毒组主要是由新型的vOTU组成并且表现出更大的病毒多样性。

2、百岁老人的肠道病毒特征与核心细菌相关

        为了进一步表征百岁老人微生物群的核心细菌和病毒的生态枢纽（ecological hubs），本研究根据基于CRISPR spacers和prophage integration events的预测的细菌宿主，分析了每个年龄组的病毒组成。结果中发现与老年人和年轻人对照组相比，与C. scindens相关的病毒在百岁老人微生物组中更为普遍和丰富，而与拟杆菌属和粪杆菌属相关的病毒显著减少（图3a,c）。此外，研究发现，部分细菌丰度，如C. scindens及其相关病毒具有显著相关性，同时在嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila，Akk菌）、博尔特肠杆菌（Enterocloster bolteae）以及狄氏副拟杆菌（Parabacteroides distasonis）都发现了相似的趋势（图3d）。

图3 百岁老人的噬菌体与宿主有显著的相关性

3、百岁老人的肠道病毒朝着烈性噬菌体的方向转变

        与老年人和年轻人相比，百岁老人的微生物组显示出更高的VB（病毒/细菌比例，图4a），这表明温和噬菌体采用溶解性生活方式驱动了一种潜在的转变。研究结果表明，婴儿时期肠道中的烈性噬菌体数量较多，随着年龄的增长，烈性噬菌体的比例逐渐减少，并在成年阶段稳定为以溶原性噬菌体为主。然而，令人惊讶的是，在百岁老人的肠道中，病毒的组成再次向着烈性噬菌体的方向变化。换句话说，百岁老人的肠道病毒组成更加接近婴儿时期。

图4 在健康的微生物群中，从年轻到百岁，噬菌体的溶原性占主导地位

4、百岁老人肠道病毒组分解硫酸盐的能力更强

        值得注意的是百岁老人的肠道病毒组呈现出类似于婴幼儿的裂解活性方向发展的趋势。这意味着百岁老人的肠道病毒可能具有更高的裂解性特征。百岁老人身体中存在一种特定类型的肠道病毒，这些病毒可以增强肠道菌对硫酸盐的分解能力。此外，在百岁老人身体中发现的肠道病毒中，至少有四分之一的编码基因与硫酸盐代谢的关键阶段相关。研究人员认为，这个机制能够维护肠道黏膜屏障的完整性，使细菌和毒素保持隔离状态。肠道病毒在硫代谢方面的积极影响可能在促进老年人的健康和长寿方面扮演了重要角色。

图5 百岁老人病毒组支持硫酸盐和同型半胱氨酸代谢

图6 百岁老人的肠道微生物群结构可以有效利用牛磺酸、硫酸盐和蛋氨酸

结论

综上所述，本研究结果表明：

01

与年轻人和老年人相比，百岁老人的肠道病毒群更加丰富和多样化。

02

在百岁老人的肠道中，发现了新型的病毒属，例如能侵染梭状芽胞杆菌的病毒，并且还识别到了多种处于裂解周期的病毒。

03

此外，百岁老人的肠道病毒群还具有增强细菌分解硫酸盐的能力，这有助于维持肠道黏膜的完整性，从而抵抗细菌感染。

04

百岁老人的肠道噬菌体和细菌群显示出了增加将甲硫氨酸转化为同型半胱氨酸、将硫酸盐转化为硫化物、将牛磺酸转化为硫化物的潜力。

参考文献

Centenarians have a diverse gut virome with the potential to modulate metabolism and promote healthy lifespan. nature microbiology, 2023.