免疫学笔记-1 | T细胞分化发育及其Marker

1 关键细胞类型或Marker缩写：

1. 骨髓多能造血干细胞 HSC
2. 淋巴样祖细胞 lymphoid progenitor cell
3. T细胞抗原识别受体 TCR
4. 抗原提呈细胞 APC
5. 主要组织相容性复合体 MHC
6. DN 双阴性细胞 DP双阳性细胞 SP单阳性细胞
7. 细胞毒性T细胞 CTL

图1 T细胞的发育路径

2 T细胞发育

1、 骨髓内

HSC在骨髓内分化为淋巴样祖细胞，后者经血液循环进入胸腺。

2、 胸腺内

在胸腺微环境的影响下，T细胞的发育经历了（1）淋巴样祖细胞（DN,CD3），（2）祖T细胞（pro-T cell, DN, CD3），（3）前T细胞（pre-T cell, DN，CD3+CD4-CD8-），（4）未成熟T细胞（DP，CD3+CD4+CD8+），（5）成熟T细胞（SP, CD3+CD4+CD8-/CD4-CD8+)的阶段：

1. CD4-CD8-双阴性细胞阶段：pro-T细胞开始重排TCR基因。根据TCR组成，T细胞可分为表达αβTCR的T细胞和γδTCR的T细胞，分别简称αβT细胞和γδT细胞。前者重排α链β链基因，后者重排γ链δ链基因，此处为αβT细胞（T细胞总数95%_{99%）和γδT细胞（T细胞总数1%}5%）的分化分支点。αβT细胞表达的β链与pre-T细胞α链（pTα）组装成前TCR（pTα:β），成功表达前TCR的细胞即为pre-T细胞。
2. CD4+CD8+双阳性细胞阶段：在IL-7等细胞因子的诱导下，pre-T增殖活跃，表达CD4和CD8，进入DP细胞阶段。进入DP阶段后，pre-T细胞停止增殖，开始重排α基因，并与β链组装成TCR（α:β TCR），成功表达TCR的细胞即为未成熟T细胞，进一步地，未成熟T细胞经历阳性选择（自身MHC限制性）并进一步分化为SP细胞。
3. CD4+CD8-/CD4-CD8+单阳性细胞阶段： SP细胞经历阴性选择（自身免疫耐受）后成为成熟T细胞，通过血液循环进入外周免疫器官（淋巴组织的胸腺依赖区）。
4. T细胞胸腺内发育最核心事件是多样性TCR表达、自身MHC限制性（阳性选择）、自身免疫耐受形成（阴性选择）。
   （1） 阳性选择：DP细胞利用其TCR与胸腺上皮细胞表面的自身抗原肽-自身MHC I 类分子复合物或自身抗原肽-自身MHC II 类分子复合物相互作用，不能结合或结合力过强的DP细胞发生凋亡，占总DP的95%以上。能以适当亲和力结合的DP存活，其中，与I 类分子结合的DP细胞CD8表达水平升高，CD4表达水平下降直至丢失；而与 II 类分子结合的DP细胞CD4升高，CD8丢失。因此，阳性选择使DP细胞获得了MHC限制性，且进一步分化为SP细胞。
   （2） 阴性选择：经阳性选择的SP与胸腺树突状细胞、巨噬细胞等表面的自身抗原肽-自身MHC I 类分子复合物或自身抗原肽-自身MHC II 类分子复合物相互作用，高亲和力结合的SP发生凋亡，少部分分化为调节性T细胞；不能结合的SP细胞（即阴性细胞）存活成为成熟T细胞（初始T细胞，未接触抗原的成熟T细胞），经血液循环进入外周免疫器官。

3、 外周免疫器官中

初始T细胞主要定居于外周免疫器官的胸腺依赖区，其定居与在胸腺发育中获得相应的淋巴细胞归巢受体（如L-选择素等黏附分子和CCR7等趋化因子受体）有关。T细胞在外周免疫器官中与抗原接触后，分化为不同功能的效应T细胞、调节性T细胞或记忆T细胞。
（调节性T细胞在阴性选择时，高亲和力的细胞也会部分分化为调节性T细胞，和外周中的有什么主要区别？）

3 T细胞表面分子

1、 TCR-CD3复合物

T细胞通过TCR识别抗原，但TCR不能直接识别抗原表面的表位，只能特异性识别APC或靶细胞表面提呈的抗原肽-MHC分子复合物（pMHC)（注意这里已经不是自身抗原肽-自身MHC分子复合物了）。因此，TCR识别pMHC时具有双重特异性，既要识别抗原肽，也要识别自身MHC分子的多态性部分，称为MHC限制性。（和BCR不同，为什么要进化成这种机制？）

由于构成TCR的两条肽链的胞质区很短，不具备转导活化信号的功能，TCR识别抗原所产生的活化信号由CD3转导至T细胞内。

2、 CD4和CD8

成熟T细胞仅表达CD4和CD8中的一种，其分别可以与MHC II 类分子复合物和MHC I类分子复合物相互作用，增强T细胞与APC或者靶细胞之间的相互作用并辅助TCR识别抗原，参与T细胞活化信号转导，因此又称为TCR共受体。

3、 共刺激分子（co-stimulatory molecule)

1. 共刺激分子功能：初始T细胞完全活化需要两种活化信号的协同作用，第一信号（抗原刺激信号）由TCR识别的APC或靶细胞提呈的pMHC而产生，经CD3转导信号，CD4或CD8起辅助作用，使T细胞初步活化。第二信号（共刺激信号）由APC或靶细胞表面的刺激分子与T细胞表面的相应共刺激分子（正性共刺激分子）相互作用产生，共刺激信号使T细胞完全活化，只有完全活化的T细胞才能进一步分泌细胞因子和表达细胞因子受体，在细胞因子作用下分化和增殖。
2. 分类：共刺激分子根据功能可分为正性和负性共刺激分子；根据结构可分为免疫球蛋白超家族（IgSF)、肿瘤坏死因子超家族（TNFGSF）和整合素家族。
   （1） T细胞表面的正性共刺激分子：
   1） IgSF超家族: CD28家族（CD28、ICOS）、CD2和ICAM等，其配体为CD80、CD86、ICOSL、PD-L、PD-L2等。

    名称         细胞表达                   配体                     功能
1.CD28  | 90% CD4+ T、50% CD8+ T | CD80、CD86（专职APC）|诱导T细胞表达抗细胞凋亡蛋白（Bdl-XL等)，防止细胞凋亡；刺激T细胞合成IL-2等细胞因子，促进T细胞增殖和分化
2.ICOS  |         活化T细胞      | ICOSL | ICOS在CD28后起作用，调节T细胞多种细胞因子的产生，促进T细胞增殖
3.CD2 [LFA-2] | 95%成熟T细胞、50%~70%胸腺细胞和部分NK细胞 | LFA-3[CD58]或CD48（小鼠和大鼠）| 介导T细胞与APC或靶细胞黏附，也为T细胞活化提供信号

2） TNFSF超家族：CD40L、FasL

1.CD40L、CD154 | 活化CD4+ T 细胞 |配体为CD40，表达于APC | 双向效应，可促进APC活化促进CD80/CD86表达和IL-12等细胞因子分泌，也可促进T细胞活化，此外还可以于B细胞CD40结合促进B细胞增殖分化等

3） 整合素家族：LFA-1

LFA-1 | T细胞表面  |  APC表面ICAM-1 | 介导T细胞于APC或靶细胞黏附。

（2）T细胞表面的共抑制分子（负性共刺激分子）：CTLA-4、PD-1，均为IgSF成员，其配体分别为CD80、CD86和PD-L1、PD-L2。

1. CTLA-4（CD152) | 活化CD4+/CD8+T细胞 | CD80和CD86，但CTLA-4与配体结合力显著高于CD28，传递抑制信号，通常T细胞活化并发挥效用后才表达CTLA-4，下调和终止T细胞活化。
2. PD-1 | 活化T细胞 | PD-L1和PD-L2 |抑制T细胞增殖以及IL-2和IFN-γ等细胞因子生成，并抑制B细胞增殖、分化和Ig分泌。

4 T细胞分类

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