2022-03-09

EMBO Mol Med | 基于器官培养的药物筛选平台可预防和治疗脑转移

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西班牙国家癌症研究中心（CNIO）的研究人员设计了一个名为METPlatform的筛查平台，该平台允许研究人员使用患者自身的肿瘤组织来测试药物是否可用于治疗脑转移瘤。通过使用一系列FDA批准的临床试验阶段药物进行初步筛选，研究人员确定HSP90抑制剂是治疗脑转移的潜在候选药物。随后的研究证实了HSP90作为脑转移瘤潜在治疗靶点的有效性，并确定了预后不良的生物标志物。

研究负责人、脑转移小组负责人Manuel Valiente博士说：“癌症不仅仅是一种肿瘤，而且是肿瘤及其周围环境，该系统使我们能够在转移细胞在肿瘤周围的微环境中生长的真实环境中对患者样本进行调查，在这种情况下，就是大脑。”该团队声称，该工具提供了动物试验的替代方法，它简单、快速、廉价，并且“远远优于”其他筛查方法。

Valiente及其同事在《EMBO Molecular Medicine》上的一篇题为“A clinically-compatible drug-screening platform based on organotypic cultures identifies vulnerabilities to prevent and treat brain metastasis”的论文中报告了METPlatform技术的开发和评估。

据估计，大约四分之一的癌症患者有脑转移的风险，而且这一比例正在上升，尤其是在癌症治疗后复发的个体中。作者写道：“脑转移的发病率继续增加，然而，目前可用于中枢神经系统（CNS）中存在播散性癌细胞的患者的治疗效果有限，无法提高生存率。”

脑转移治疗的主要限制之一是，这些患者传统上被排除在临床试验之外，因此没有针对脑转移的特定治疗方法。“因此，有关大多数经FDA批准或正在进行临床试验的抗癌药物的CNS临床疗效的信息是有限的。”该团队继续说道，“因此，在临床前模型中探索具有高CNS活性的治疗漏洞和相应的药物对于促进包括脑转移患者在内的迫切需要的前瞻性临床试验至关重要。”然而，作者指出，大多数学术研究机构无法负担目前使用小鼠模型的体内药物筛选方法。相反，基于细胞的检测缺乏肿瘤相关微环境（TME）的贡献。

新的基于体外器官培养的药物筛选平台METPlatform，旨在克服体内和体外方法的局限性，通过使用患者自己的样本进行药物筛选。该策略基于使用器官型培养物，这些培养物已被用于癌症研究，因为它们可以模拟转移性疾病的进展，但据Valiente和团队所说，他们还没有将其用于药物筛选。

对于新的METPlatform技术，从医院收到的新鲜转移性脑组织样本使用一种简单的方法进行处理，可以在实验室中培养几天。然后筛选可以同时分析数百种化合物的性能。

该团队称，该过程“比使用中的其他方法优越得多”，因为它非常简单，易于在实验室部署，不需要复杂的技术，成本更低，速度也非常快，因此与在小鼠身上看到结果之前的几个月相比，可以在七天内获得结果。

在他们报告的研究中，研究人员使用METPlatform来识别可能用于治疗脑转移的药物，包括那些已经获得批准或正在进行临床试验的药物，他们对CNIO实验治疗计划中的114个化合物库进行了初步筛选。在确定的药物中，分子伴侣HSP90的抑制剂被突出显示。“除了其他发现外，METPlatform还发现热休克蛋白90（HSP90）抑制剂是增加脑转移易感性的潜在靶点。”他们写道。HSP90抑制剂已经针对不同类型的肿瘤进行了测试，但从未针对脑转移进行过测试。

研究人员还证实，靶点HSP90在脑转移灶中增加。“我们的研究结果表明，癌细胞中高水平的HSP90是人脑转移瘤中一种常见的发现，与原发性肿瘤无关。”他们写道，“事实上，与匹配的原发性肿瘤相比，维持或进一步增加该蛋白水平的明显趋势是显而易见的……为了验证METPlatform确定的漏洞，我们证明了脑转移对体内HSP90信号传导的依赖性。”研究人员进一步评论说，他们的结果支持HSP90在人脑转移中的潜在功能影响。

随后在动物模型和从19名不同类型癌症患者中获得的脑转移瘤的器官培养物中进行的实验表明，HSP90抑制剂DEBIO-0932具有较强的抗肿瘤活性。“DEBIO-0932是第二代HSP90抑制剂，目前正在对晚期非小细胞肺癌患者的I/II期研究进行评估。”该团队解释道。

研究人员声称，他们的结果证实METPlatform是一种有效的体外药物筛选策略，可用于识别脑转移易感性，如HSP90，可转化为体内转移检测。“我们的研究结果表明，抑制HSP90可能是一种预防脑转移的新策略，包括神经外科手术后局部复发的临床相关情况……我们的工作提供了将CNS疾病患者纳入当前临床试验的基本原理和原理证明，使用可渗透BBB的HSP90抑制剂和/或在神经外科手术后的辅助环境中为该患者群体设计一种特定的抑制剂。”Valiente承认确实要谨慎，因为此类分子在癌症患者的临床试验中已经显示出副作用和毒性，他指出，必须寻求一个安全的治疗窗口，或探索它们与其他药物的结合使用。

研究人员还能够识别出四种HSP90相关基因的分子标记，这表明预后不良。“……应用于用伴侣抑制剂治疗的转移瘤的原位蛋白质组学分析，发现了脑转移中的一个新的分子程序，其中包括预后不良的生物标志物和可行的耐药机制。”他们写道。“我们推测，这种预后不良的特征可以识别出对HSP90抑制剂更敏感的患者。”Valiente说。如果得到验证，这些结果可能有助于做出更好的脑转移临床管理决策。

Valiente希望METPlatform可以开发为一个患者的“化身”。“展望未来，我们的目标是将这个平台纳入临床试验，这样我们就可以使用患者自己的活检来测试我们打算给患者服用的药物，以便我们尽快知道它是否有效，并且，我们将在这些相同的活检中同时测试一系列药物，从而更好地为可能的治疗耐药性做好准备。”

作为第一个概念证明，该团队通过在器官培养物中复制14名接受标准治疗的胶质母细胞瘤患者的反应，展示了METPlatform的预测价值。“......当应用于难以治疗的癌症（即胶质母细胞瘤）时，我们显示METPlatform在临床相容时间范围内预测治疗反应方面优于已建立的临床生物标记物的潜力。”他们写道。在下一阶段的研究中，Valiente的团队将与CNIO生物银行以及与RENACER医院网络相关的医院一起，研究是否可以大规模验证这种可能性。