2022-10-13

Nat Met | AI算法引导特异性靶向癌细胞代谢通路根治肿瘤

原创 图灵基因 图灵基因 2022-10-13 10:11 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学技术

虽然引发癌症的突变经常使肿瘤抑制基因失活，但它们也经常删除对生存至关重要的基因。这导致癌细胞依赖于其他基因，这些基因的功能类似于在致癌突变中作为附带损害而丢失的基本基因。对这些旁系同源物的完全依赖构成了癌细胞的独特脆弱性。因此，这些旁系同源物是可以特异性杀死癌细胞、使正常细胞不受伤害的治疗的有吸引力的靶点。然而，目前还没有可用于检测这种附带致死基因的方法。

由密歇根大学北校区研究中心（NCRC）从事卵巢癌研究的生物医学工程副教授Deepak Nagrath博士和印第安纳大学医学院乳腺癌创新教授Xiongbin Lu博士领导的合作团队，已开发出一种称为CLIM（通过代谢通量进行附带致死基因鉴定）的方法，用于识别附带致死基因。他们已经使用CLIM成功揭示了卵巢癌中的一个附带致死基因（MTHFD2），在卵巢癌中，基本基因UQCR11作为患者常见的较大缺失的一部分而丢失。

这项研究结果发表在《Nature Metabolism》杂志上的一篇题为“Metabolic collateral lethal target identification reveals MTHFD2 paralogue dependency in ovarian cancer”的文章中。

“这可能会给精准医学领域带来革命性的变化，因为药物靶向只会影响和杀死癌细胞，而不会影响正常细胞。”Nagrath说，“大多数抗癌药物会影响正常组织和细胞。然而，我们的策略允许特异性靶向癌细胞。”

研究人员在卵巢癌患者群中发现了19号染色体短臂（19p13.3）的持续丢失。UQCR11是一种通过称为氧化磷酸化的过程产生细胞能量所需的基因，位于这个缺失的片段中。这导致研究人员假设19p13.3缺失的卵巢癌细胞必须依赖其他代谢基因来满足其能量需求。这反过来又促使他们开发了一种机器学习算法，以找到UQCR11缺失卵巢癌特异的附带致死代谢靶点。

作者指出：“我们证明MTHFD2具有提供线粒体NAD+的非标准氧化功能，并证明通过维持代谢通量补偿的旁系同源代谢途径调节全身代谢活性。”

研究人员在小鼠体内证实了UQCR11–MTHFD2基因对的间接致死性。他们表明，抑制MTHFD2导致小鼠中UQCR11缺失的卵巢肿瘤完全缓解。抑制MTHFD2基本上关闭了癌细胞的能量来源。

印第安纳大学医学院的Lu团队帮助验证了Nagrath的发现。Lu的团队开发了具有缺失的卵巢癌的转基因细胞和动物模型。他们测试的六只小鼠中全部显示出癌症完全缓解。

“利用CLIM的机器学习和基因组规模的代谢通量分析，我们阐明了靶向MTHFD2的广泛疗效，尽管存在与UQCR11缺失同时发生的不同癌症遗传特征，并且与肿瘤的基质成分无关。”作者总结道。

CLIM方法提供了一种新的方法来识别对癌细胞存活至关重要的备用代谢途径，这些备用代谢途径可以在治疗上以特定突变的方式关闭以对抗癌症。精确的方法利用了使癌细胞永生的缺失。

“当无法直接替换被删除的代谢基因时，我们的算法使用癌细胞代谢的数学模型来预测它们可能使用的旁系同源代谢途径。”密歇根大学生物医学工程研究员、该研究论文的主要作者Abhinav Achreja博士说，“这些代谢途径对癌细胞很重要，可以选择性地靶向。”

虽然目前的研究集中在具有特定突变的卵巢癌，但CLIM方法可用于揭示大多数癌症的类似脆弱性，这些脆弱性对癌细胞的生存至关重要，从而为许多恶性肿瘤制定精确的治疗计划。

这项研究由美国国家癌症研究所、密歇根大学精准健康学者奖和福布斯癌症发现研究所资助。